Нейроиммунные аспекты возникновения острой воспалительной боли

Опубликовано 30.07.2021 автором Zargarov
Просмотрено: 275

© Е.В. НИКЕНИНА1, 2, А.Ю. АБРАМОВА1, 3, С.С. ПЕРЦОВ1, 3

1ФГБНУ «НИИ нормальной физиологии имени П.К. Анохина», Москва, Россия;
2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
(Сеченовский университет), Москва, Россия;
3ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России,
Москва, Россия

РЕЗЮМЕ
Острую воспалительную боль относят к самостоятельной форме боли. Выявлен ряд факторов ее возникновения, среди которых: иммунные клетки, цитокины, простагландины, различные патогенные микроорганизмы и другие. Установлены пути и механизмы активации ноцицепторов при остром воспалении. Определены некоторые пути нейроиммунных взаимодействий в очаге воспаления. Результаты экспериментальных и клинических исследований в области алгологии перспективны в плане разработки новых методов лечения и предотвращения развития острой воспалительной боли.

Ключевые слова: острая боль, воспаление, иммунные факторы, ноцицепторы

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Никенина Е.В. — https://orcid.org/0000-0003-4869-0576
Абрамова А.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-5940-3056
Перцов С.С. — https://orcid.org/0000-0001-5530-4990
Автор, ответственный за переписку: Никенина Е.В. — e-mail: nikenina@mail.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Никенина Е.В., Абрамова А.Ю., Перцов С.С. Нейроиммунные аспекты возникновения острой воспалительной боли. Российский
журнал боли. 2021;19(1):56–62. https://doi.org/10.17116/pain2021190115

Neuroimmune aspects of acute inflammatory pain

© E.V. NIKENINA1, 2, A.Yu. ABRAMOVA1, 3, S.S. PERTSOV1, 3

1Anokhin Research Institute of Normal Physiology, Moscow, Russia;
2Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia;
3Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia

ABSTRACT
Acute inflammatory pain is referred to an independent form of pain. Several factors of induction of this pain including immune cells, cytokines, prostaglandins, various pathogenic microorganisms and others, were identified. The pathways and mechanisms of nociceptor activation in acute inflammation were revealed. Some pathways of neuroimmune interactions in the site of inflammation were evaluated. The results of experimental and clinical studies in algology are perspective for further development of therapeutic methods and prevention of acute inflammatory pain.

Keywords: acute pain, inflammation, immune factors, nociceptors.

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Nikenina E.V. — https://orcid.org/0000-0003-4869-0576
Abramova A.Yu. — https://orcid.org/0000-0001-5940-3056
Pertsov S.S. — https://orcid.org/0000-0001-5530-4990
Corresponding author: Nikenina E.V. — e-mail: nikenina@mail.ru

To CITE THIS ARTICLE:
Nikenina EV, Abramova AYu, Pertsov SS. Neuroimmune aspects of acute inflammatory pain. Russian journal of pain. 2021;19(1):56–62.
(In Russ.). https://doi.org/10.17116/pain20211901156

Согласно протоколу Kyoto Международной ассоциации по изучению боли (IASP), в Основной терминологии боли [1] различают понятия боли и ноцицепции. Боль представляет собой сенсорное или эмоциональное переживание, ассоциируемое с реальным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения. Тогда как ноцицепция — это нервные процессы кодирования и обработки вредоносных стимулов. Ранее эти термины были менее обособлены. Сегодня боль соотносят с субъективными переживаниями, а ноцицепция представляет собой физиологический сенсорный процесс восприятия.

К ноцицептивной боли относят: (1) боль, вызванную повреждением ткани; (2) боль, спровоцированную внешним стимулом; (3) боль, опосредуемую полимодальными C-ноцицепторами через спинномозговые ганглии и нейроны спинного мозга; (4) боль, связанную с повышенной нейронной активностью (нейроны широкого динамического диапазона); (5) боль, которую можно контролировать опиоидами [2]. Ряд авторов отдельно выделяют также (6) острую воспалительную боль [3, 4]. Однако при воспалении адаптивная роль ноцицептивной боли сводится к минимуму. В связи с этим некоторые авторы классифицируют острую воспалительную боль как самостоятельную форму [5, 6].

Острая боль является маркером реального повреждения клеток организма и реализуется вследствие активации ноцицепторов различных типов. Идентифицировано значительное разнообразие механо-, термо- и хемоноцицепторов [7]. Ноцицептивные нейроны экспрессируют на своих терминалях потенциалзависимые и лигандуправляемые ионные каналы, включающие TRPV1, TRPA1 (семейство катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом, ваниллоидные и анкириновые 1-го типа соответственно), Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9 (натриевые, потенциалзависимые ионные каналы 7-го, 8-го и 9-го типов соответственно), которые являются основными молекулярными трансдукторами специфических болевых стимулов [8]. Ноцицепторы первыми отвечают на патогены и повреждение тканей, и это является важным защитным фактором благодаря способности нервной системы проводить информационные сигналы в течение миллисекунды [9]. При остром воспалении ноцицептивная информация по чувствительному нейрону через задний корешок входит в спинной мозг и в составе второго нейрона направляется по контрлатеральной стороне в специфические или неспецифические ядра таламуса. Далее по третьему нейрону ноцицептивная информация доходит до уровня лимбических структур или коры полушарий большого мозга, в соматосенсорную зону I и II (соответственно от специфических и неспецифических ядер таламуса) [9, 10]. Учитывая то, что боль является основной причиной поведения избегания болевого стимула, очевидным становится тот факт, что болевая чувствительность тесно связана с реализацией взаимодействий между нервной и иммунной системами на молекулярном и клеточном уровнях [11]. Иммунные клетки высвобождают медиаторы, которые модулируют активность ноцицептивных нейронов, что сопровождается изменением болевой чувствительности. В свою очередь, ноцицепторы высвобождают нейропептиды и нейротрансмиттеры, которые оказывают влияние на клетки врожденной и адаптивной иммунных систем, модулируя их функцию [12]. Таким образом, передача нервного импульса может определять паттерн иммунных реакций и, соответственно, вносить вклад в развитие местного воспаления. Данный обзор посвящен анализу современных научных представлений о двунаправленных нейроиммунных взаимодействиях, лежащих в основе как воспаления, так и острой боли.

Острая боль является интегративной реакцией организма, которая реализуется при участии ее различных компонентов: двигательного, перцептуального, вегетативного, эмоционального, когнитивного и иммунного [13]. При острой воспалительной боли наиболее явно вовлекается иммунный компонент. Особый интерес представляет роль процессов, связанных с активацией иммунных функций в месте повреждения, а также участие системных иммунных механизмов в формировании острой боли [14].

Известно, что острое повреждение клеток приводит к высвобождению протонов водорода, аденозина и глутамата, которые напрямую способны активировать ноцицепторы через соответствующие рецепторы ASIC3/ TRPV1 (для протонов водорода), A2 (для аденозина), mGluR1,5/iGluRB (для глутамата) [15]. В очаг повреждения из циркуляторного русла устремляются нейтрофилы и моноциты, которые благодаря роллингу по эндотелию осуществляют экстравазацию непосредственно в поврежденную ткань. Указанные процессы обеспечиваются за счет активации различных хемокинов и молекул межклеточной адгезии. Экстравазации также способствует выделяемая из ноцицептивных терминалей субстанция P, которая, в свою очередь, усиливает вазодилатацию. В поврежденной ткани разворачивается каскад иммунных реакций [16]. Выделяемые нейтрофилами и макрофагами фактор некроза опухоли α (TNFα), интерлейкин-1β (IL1β), IL-6, простагландин E2 (PGE2), лейкотриен B4 (LTB4), фактор роста нервов (NGF), а также брадикинин активируют ноцицепторы. Активация происходит через соответствующие этим молекулам рецепторы: TNFR1 (для TNFα), IL-1βR (для IL-1β), IL-6R (для IL-6), EP1-EP4 (для PGE2), BLT1 (для LTB4), TrkA (для NGF), B1R/B2R (для брадикинина) [16, 17]. Тучные клетки также участвуют в активации ноцицепторов — через высвобождаемые ими цитокины и соответствующие рецепторы гистамина (H1), PGE2 (EP1EP4), серотонина (5-HT) (5-HT2A/5-HT3), 2-арахидоноилглицерина (CB1), АТФ (P2X3), NGF (TrkA) и TNFα. Наряду с ноцицептивными стимулами в месте повреждения могут присутствовать выделяемые кератиноцитами эндорфины, которые подавляют ноцицептивное возбуждение через специфические рецепторы [18]. Далее афферентные сигналы устремляются по чувствительному нейрону к спинному мозгу. Афферентные ноцицептивные нейроны в ответ на действие цитокинов экспрессируют большее количество цитокиновых рецепторов на поверхности своих терминалей [19]. Наряду с активацией ноцицептивных нейронов цитокины могут играть роль посредников между периферическими иммунными реакциями и функциональной активностью ЦНС, которая, в свою очередь, регулирует инициацию и реализацию системного иммунного ответа [11, 13].

Ноцицептивные нейроны и клетки иммунной системы

Взаимодействие различных видов ноцицепторов с определенными видами клеток иммунной системы на молекулярном уровне обеспечивает нейроиммунную передачу сигнала [11, 18, 19]. Воспалительные стимулы, включая цитокины, могут активировать через фосфатидилинозитолкиназу 3 (PI3K), митоген-активируемую протеинкиназу p38, протеинкиназу A (PKA) и коактиватор стероидного рецептора (SRC) сигнальные каскады, инициирующие фосфорилирование лигандуправляемых каналов (таких как TRPV1 и TRPA1) или модификацию электроуправляемых натриевых каналов (таких как Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9) [8]. Каналы TRPV4 (семейство катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом, ваниллоидные 4-го типа) вовлечены в гипералгезию на механические стимулы, индуцируемые веществами, участвующими в воспалении: брадикинином, субстанцией P, PGE2, серотонином и гистамином через сигнальный путь  cAMP-PKA и протеинкиназу C (PKC) [20]. Это, в свою очередь, приводит к изменению свойств мембраны и активирует проведение возбуждения, а также повышает чувствительность к ноцицептивным стимулам [21]. Среди потенциалзависимых кальциевых каналов (VGCC) необходимо выделить Cav3.1—3.3, которые активируются при воспалительной боли [22].

Воспаление и повреждение клеток могут также вести к изменениям в транскрипционных профилях чувствительных нейронов спинномозгового ганглия с повышенной регуляцией каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или других молекулярных трансдукторов ноцицептивных стимулов. МикроРНК — ключевой фактор регуляции экспрессии генов — может активировать ноцицепторы через TLR7 (толл-подобные рецепторы 7-го типа) и связанные с ними TRPA1 [23]. Вследствие этого нейроны, ранее не активируемые ноцицептивными стимулами, начинают на них отвечать. Имеются данные о том, что следствием воспалительных реакций может быть изменение продукции фактора роста с последующей модуляцией как количественных, так и качественных характеристик иннервации ткани терминалями ноцицептивных нейронов [24].

Клетки иммунной системы в модуляции болевой чувствительности

Иммунная система играет ключевую роль в болевых реакциях за счет высвобождения иммунными клетками молекул медиаторов, которые повышают чувствительность ноцицептивных нейронов [25]. Повреждение ткани и воспаление тесно связаны с усилением болевой чувствительности.

Периферические терминали ноцицептивных нейронов имеют рецепторы, которые распознают молекулы медиаторов, высвобождаемых в процессе воспаления. При действии медиаторов воспаления происходит снижение критического уровня деполяризации мембраны ноцицептивных нейронов, что ведет к гипералгезии. Ноцицептивные нейроны экспрессируют рецепторы к цитокинам, липидам, протеазам и факторам роста, вырабатываемым иммунными клетками. При активации эти рецепторы выступают в качестве посредников в каскадах передачи сигналов, модулируя активацию ионных каналов (например, TRPV1, TRPV4, TRPA1, Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9) посредством фосфорилирования или иных механизмов. Фосфолипаза C (PLC) активируется в результате сниженной регуляции киназы A тропомиозинового рецептора (TrkA) или брадикининового рецептора 2-го типа (B2R), опосредуя гидролиз ингибирующей молекулы фосфатидилинозитол4,5-дифосфата (PIP2) в инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3, в свою очередь, способствует высвобождению внутриклеточного кальция, что приводит к сенситизации ионных каналов TRPV1 и TRPA1. Медиаторы иммунной системы могут усиливать регуляторные влияния, стимулирующие перемещение ионных каналов к мембране, а также активировать экспрессию транскрипционных факторов данных каналов [21]. В результате этих иммуноопосредованных взаимодействий в ноцицепторах наблюдается снижение порога реакций на термический и механический стимулы, что ведет к усилению нейронной активности и повышению ноцицептивной чувствительности. На модели воспалительной боли у мышей, вызванной каррагинаном, показано, что нейтрофилы мигрируют в очаг повреждения, где они способствуют поддержанию ноцицептивного возбуждения за счет продукции цитокинов и PGE2 [26]. На модели острой воспалительной боли, вызванной полным адъювантом Фрейнда (CFA), в нейронах спинномозгового ганглия индуцируются хемокин CXCL1 и его рецептор CXCR2. Экспрессия нейронами молчащего CXCR2 приводит к снижению механической аллодинии и термической гипералгезии. Хемокиновый рецептор CXCR2 в спинномозговом ганглии принимает участие в поддержании воспалительной боли [27].

Цитокины и активация ноцицептивных нейронов

Продуцируемые клетками иммунной системы воспалительные цитокины являются ключевыми медиаторами активации ноцицепторов. В частности, установлено, что IL1β, IL-6, TNFα, IL-17A и IL-5, действуя непосредственно на ноцицептивные нейроны, способны менять их фенотип [17]. IL-1β оказывает влияние на ноцицептивные нейроны через фосфорилирование протеинкиназой p38 каналов Nav1.8, что способствует генерации потенциала действия и проявляется в механической и термической гипералгезии [28]. IL-1β также активирует рецептор IL-1R1 на ноцицептивных нейронах, что приводит к усилению экспрессии TRPV1 и, соответственно, росту ноцицептивной чувствительности к термическим стимулам [29]. IL-6 также вносит вклад в развитие воспалительной боли, стимулируя продукцию простагландинов [30], а также благодаря связыванию с сигнальным трансдуктором gp130, экспрессируемым ноцицепторами. Это приводит к повышению экспрессии TRPV1 и TRPA1 [31, 32]. Воспалительная боль, вызванная TNFα in vivo, опосредована как его связыванием с TNFR1, так и выделением простагландинов [30,33]. TNFα играет модулирующую роль в быстром повышении чувствительности ноцицепторов за счет фосфорилирования натриевых каналов Nav1.8 и Nav1.9, опосредуемого протеинкиназой p38, следствием чего является изменение возбудимости нейронов [34—36]. Сейчас накоплены убедительные экспериментальные доказательства тому, что IL-1β, IL-6 и TNFα, действуя через механизмы передачи сигналов, индуцируют синтез простагландинов и/или потенцируют активацию каналов TRP и Nav. Данные процессы вносят вклад в быструю сенситизацию ноцицептивных нейронов. Известно, что на ноцицептивных нейронах усиленно экспрессируются рецепторы к IL-17A. IL-17 сам по себе вызывает быстрое повышение возбудимости нейронов [37]. IL-10 является ключевым противовоспалительным цитокином, оказывающим выраженный антиноцицептивный эффект. Электрофизиологические исследования на спинномозговых ганглиях крыс показали, что IL-10 напрямую угнетает натриевый ток и подавляет регуляцию экспрессии потенциалзависимых натриевых каналов ноцицептивными нейронами [38].

Продуцируемые иммунными клетками факторы роста и нейротрансмиттеры в активации ноцицептивных нейронов

Ткани, которые богато иннервированы ноцицептивными нейронами, обладают выраженной способностью реагировать на повреждающие стимулы. Этим объясняется тот факт, что различные части тела обладают разной болевой чувствительностью.

Следует отметить, что при повреждении ткани или воспалении усиливается активация нейротрофических факторов, обладающих способностью оказывать модулирующее действие на иннервацию. Эти нейротрофические факторы имеют большое значение в плане восстановления плотности иннервации поврежденной области; однако, с другой стороны, они принимают участие в усилении болевой чувствительности. Фактор роста нервов (NGF) продуцируется клетками врожденной иммунной системы при воспалении и активирует рецепторы, связанные с TrkA, на ноцицептивных нейронах. Активация TrkA стимулирует передачу сигнала киназой PI3K/SRC, что ведет к фосфорилированию TRPV1, который, в свою очередь, быстро встраивается в мембрану. Этим объясняется быстрое сенситизирующее действие NGF [39, 40].

Вещества подобного рода, обладающие нейротрофической активностью, стимулируют прорастание терминалей аксона и вносят определенный вклад в повышение локальной болевой чувствительности [41, 42]. Такие нейротрансмиттеры, как гистамин и серотонин (5-HT), также высвобождаются клетками иммунной системы и модулируют передачу болевого сигнала. Тучные клетки содержат гранулы, богатые гистамином и серотонином, которые высвобождаются в условиях активации. Гистамин связывается со  специфическими H1 и H2 рецепторами на ноцицептивных нейронах, усиливает экспрессию каналов Nav1.8 и вызывает повышение чувствительности к механическим и термическим стимулам. Основная роль гистамина в механизмах боли не ограничена состоянием воспаления при аллергических реакциях; он также является важным медиатором при воспалительной боли, вызванной аллилизотиоцианатом (AITC), капсаицином и формалином [43—45].

Связывание 5-HT с рецептором 5-HT2 и активация протеинкиназы C (PKC) усиливают экспрессию нейрональных, активируемых протонами, ионных каналов (ASIC), которые реагируют на внеклеточные протоны и участвуют в усилении передачи болевых сигналов [46].

Ноцицептивные нейроны в регуляции воспаления и иммунных функций

Недавние исследования показали, что ноцицептивные нейроны активно участвуют в регуляции воспалительного ответа и иммунных реакций [47, 48]. Таким образом, боль — это не просто симптом воспаления, а активный участник регуляции иммунных функций. При активации болевыми (повреждающими) стимулами ноцицепторы высвобождают из собственных периферических терминалей нейротрансмиттеры, которые могут оказывать соответствующие эффекты на сосуды и на клетки, участвующие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета.

Дендритные клетки, нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, Т-клетки экспрессируют рецепторы для нейронных медиаторов, обеспечивая их прямое взаимодействие с ноцицепторами. Также ноцицепторы вовлекаются в нейронные рефлекторные дуги через другие нейроны, которые участвуют в подавлении процессов воспаления [49].

Ноцицептивные нейроны в регуляции просвета кровеносных и лимфатических сосудов

Факт нервной регуляции воспаления впервые продемонстрирован в экспериментах, показавших, что сенсорные нейроны взаимодействуют с химическими ирритантами, которые вызывают покраснение, повышение температуры и отек [24]. Ноцицептивные медиаторы весьма разнообразны, при этом к ним относятся и нейропептиды — кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP) и субстанция P — наиболее активные факторы вазодилатации и отека ткани среди всех известных медиаторов [50, 51]. Они действуют непосредственно на гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки сосудов [52]. Ноцицептивные нейроны также тесно взаимодействуют с лимфатическими сосудами. Субстанция P стимулирует сокращение стенок лимфатических сосудов и повышает эффективность транспорта через ионные насосы при участии рецепторов TACR1 и TACR3, экспрессируемых гладкомышечными клетками лимфатических сосудов [53, 54]. CGRP повышает частоту сокращений перфузируемых лимфатических сосудов, это явление напрямую связано с эффектами оксида азота [54, 55]. В современной научной литературе имеются доказательства взаимодействий ноцицептивных нейронов с кровеносными и лимфатическими сосудами. До сих пор остается неясной степень участия этих перекрестных взаимодействий в переносе антигена с током лимфы, а также в формировании адаптивных иммунных реакций [55]. Особый интерес представляет вопрос о том, участвуют ли ноцицептивные нейроны в регуляции инициации или праймирования Т- и В-клеточных ответов в дренирующих лимфатических узлах [55].

Ноцицептивные нейроны в регуляции защиты организма от патогенов

Известно, что одним из первых симптомов многих инфекций является острая боль [56, 57]. Ноцицепторы могут напрямую активироваться микробными патогенами и продуктами их жизнедеятельности. В указанных условиях ноцицептивные нейроны высвобождают медиаторы, которые, в частности, модулируют функциональную активность макрофагов, дендритных клеток, Т-клеток и клеток врожденного иммунитета. Влияние на макроорганизм при этом может быть как защитным, так и повреждающим в зависимости от типа патогенной инфекции.

S. aureus непосредственно активирует ноцицепторы через N-формилпептиды и порообразующие токсины, такие как α-гемолизин, растворимый в феноле модулин  PSMα3 и γ-гемолизин AB [58]. Streptococcus pyogenes активирует ноцицепторы через стрептолизин S, который является пептидным токсином и опосредует клеточный лизис. В ноцицепторах порообразующие токсины индуцируют быстрые катионные входящие токи с последующей деполяризацией мембраны, что ведет к формированию болевого возбуждения [59]. Липополисахариды — основные компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий, которые также активируют ноцицепторы через TLR4 (толл-подобные рецепторы 4-го типа) или непосредственно вызывают открытие ионных каналов TRPA1 [13, 60, 61, 62]. Подтип чувствительных нейронов также экспрессирует TLR5 (толл-подобные рецепторы 5-го типа), которые распознают флагеллин, экспрессируемый грамотрицательными бактериями [63]. Прямая активация патогенами ноцицепторов подтверждается экспрессией на них TLR4 и TLR7 [64].Патогенный гриб Candida albicans активирует ноцицепторы через зимозан, являющийся основным компонентом его клеточной стенки. На мышиной модели инфекции C. albicans было показано, что дефект ноцицептивных нейронов приводит к значительному снижению продукции IL-23 дендритными клетками кожи, экспрессирующими маркер CD301b, который необходим для продукции γδT-клетками кожи IL-17A [65, 66]. Этот эффект в значительной степени подавлялся элиминацией из организма хозяина C. albicans. Также было показано, что C. albicans и компонент его клеточной стенки зимозан активируют кальциевый ток в ноцицептивных нейронах [65]. Кроме того, ноцицептивные нейроны опосредуют ответы дендритных клеток и Т-клеток на инвазию C. albicans через кожу. Mycobacterium ulcerans — патоген, вызывающий кожное заболевание язву Бурули, — подавляет болевое возбуждение благодаря секреции миколактона, который вызывает гиперполяризацию ноцицепторов за счет активации передачи сигнала от рецептора к ангиотензину II [67]. Вирусы герпеса внедряются в чувствительные нейроны и могут вызывать сильную боль при реактивации постгерпетической невралгии [68, 69]. Недавно получены данные о том, что ноцицепторы, подобно иммунным клеткам, способны напрямую отвечать на молекулы патогенов. Однако многие молекулярные механизмы патоген-индуцированной боли еще предстоит выяснить.

Заключение

Острая воспалительная боль выполняет как защитную, так и повреждающую функции и обеспечивается реализацией нейроиммунных взаимодействий. Ноцицепторы воспринимают медиаторы от иммунных клеток, преобразуя эти сигналы в возбуждающие стимулы, после чего происходит передача ноцицептивной информации в центральную нервную систему. Ноцицептивные нейроны могут высвобождать нейротрансмиттеры, которые вовлекаются в активацию иммунных реакций как врожденного, так и приобретенного иммунного ответа. Получены доказательства того, что ноцицепторы способны активироваться напрямую в присутствии патогенов и их компонентов. Выявлен и описан ряд факторов, играющих роль в активации и механизмах передачи острой воспалительной боли. Установлены некоторые механизмы нейроиммунных взаимодействий в очаге воспаления. Представленные данные перспективны в плане разработки новых методов лечения и предотвращения развития острой воспалительной боли.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
  1. Loeser JD, Treede RD. The Kyoto protocol of IASP Basic Pain Terminology. Pain. 2008;137(3):473-477.
    https://doi.org/10.1016/j.pain.2008.04.025
  2. Shubayev VI, Kato K, Myers RR. Cytokines in Pain. In: Kruger L, Light AR,
    editors. Translational Pain Research: From Mouse to Man. Boca Raton
    (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2010. Chapter 8.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK57275
  3. Lee JY, Lee GJ, Lee PR, Won CH, Kim D, Kang Y, Oh SB. The analgesic
    effect of refeeding on acute and chronic inflammatory pain. Sci Rep.
    2019;9(1):16873.
    https://doi.org/10.1038/s41598-019-53149-7
  4. Linley, J.E., Rose, K., Ooi, L. et al. Understanding inflammatory pain: ion
    channels contributing to acute and chronic nociception. Pflügers Arch — Eur
    J Physiol. 2010;459:657-669.
    https://doi.org/10.1007/s00424-010-0784-6
  5. Kessler, W., Kirchhoff, C., Reeh, P.W. et al. Excitation of cutaneous afferent nerve endings in vitro by a combination of inflammatory mediators and
    conditioning effect of substance P. Exp Brain Res. 1992;91:467-476.
    https://doi.org/10.1007/BF00227842
  6. Muley MM, Krustev E, McDougall JJ. Preclinical Assessment of Inflammatory Pain. CNS Neurosci Ther. 2016;22(2):88-101.
    https://doi.org/10.1111/cns.12486
  7. Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular
    mechanisms of pain. Cell. 2009;139(2):267-284.
    https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.09.028
  8. Dib-Hajj SD, Cummins TR, Black JA, Waxman SG. Sodium channels in normal and pathological pain. Annual Review of Neuroscience. 2010;33:325-347.
    https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-060909-153234
  9. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. Боль: практическое руководство для врачей. М.: Изд-во РАМН; 2011.
    Yakhno NN, Kukushkin ML. Pain: a practical guide for doctors. M.: Publishing house of RAMS; 2011. (In Russ.).
  10. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М.: Медицина;
    2004.
    Kukushkin ML, Khitrov NK. General pathology of pain. M.: Meditsina; (In Russ.).
  11. Абрамов Ю.Б. Иммунные аспекты центральных механизмов боли.
    Боль. 2009;25(4):2-8.
    Abramov YuB. Immune aspects of central pain mechanisms. Pain.
    2009;25(4):2-8. (In Russ.).
  12. Schlereth T, Birklein F. The Sympathetic Nervous System and Pain. Neuromol Med. 2008;10:141-147.
    https://doi.org/10.1007/s12017-007-8018-6
  13. Абрамова А.Ю., Перцов С.С. Липополисахариды и ноцицепция. Российский журнал боли. 2014;2(43):30-38.
    Abramova AYu, Pertsov SS. Lipopolysaccharides and nociperception. Russian Journal of Pain. 2014;2(43):30-38. (In Russ.).
  14. McMahon SB, La Russa F, Bennett DL. Crosstalk between the nociceptive
    and immune systems in host defence and disease. Nat Rev Neurosci.
    2015;16(7):389-402.
    https://doi.org/10.1038/nrn3946
  15. Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular
    mechanisms of pain. Cell. 2009;139(2):267-284.
    https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.09.028
  16. Murphy K, Weaver C. Janeway’s Immunobiology. New York, Garland Science; 2017.
  17. Cook AD, Christensen AD, Tewari D, McMahon SB, Hamilton JA. Immune Cytokines and Their Receptors in Inflammatory Pain. Trends Immunol. 2018;39(3):240-255.
    https://doi.org/10.1016/j.it.2017.12.003
  18. Baral P, Udit S, Chiu IM. Pain and immunity: implications for host defence.
    Nature Reviews Immunology. 2019;19:433-447.
    https://doi.org/10.1038/s41577-019-0147-2
  19. Myers RR, Campana WM, Shubayev VI. The role of neuroinflammation in
    neuropathic pain: mechanisms and therapeutic targets. Drug Discov Today.
    2006;11(1-2):8-20.
    https://doi.org/10.1016/S1359-6446(05)03637-8
  20. Alessandri-Haber N, Dina OA, Joseph EK, Reichling D, Levine JD. A transient receptor potential vanilloid 4-dependent mechanism of hyperalgesia is
    engaged by concerted action of inflammatory mediators. J Neurosci.
    2006;26(14):3864-3874.
    https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5385-05.2006
  21. Wood JN, et al. Voltage-gated sodium channels and pain pathways. J Neurobiol. 2004;61:55-71.
    https://doi.org/10.1002/neu.20094
  22. Sekiguchi F, Tsubota M, Kawabata A. Involvement of Voltage-Gated Calcium Channels in Inflammation and Inflammatory Pain. Biol Pharm Bull.
    2018;41(8):1127-1134.
    https://doi.org/10.1248/bpb.b18-00054
  1. Park CK, Xu ZZ, Berta T, Han Q, Chen G, Liu XJ, Ji RR. Extracellular microRNAs activate nociceptor neurons to elicit pain via TLR7 and TRPA1.
    Neuron. 2014;82(1):47-54.
    https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.02.011
  2. Pinho-Ribeiro FA, Verri WA Jr, Chiu IM. Nociceptor Sensory Neuron-Immune
    Interactions in Pain and Inflammation. Trends Immunol. 2017;38(1):5-19.
    https://doi.org/10.1016/j.it.2016.10.001
  3. Raoof R, Willemen HLDM, Eijkelkamp N. Divergent roles of immune cells
    and their mediators in pain. Rheumatology (Oxford). 2018;57(3):429-440.
    https://doi.org/10.1093/rheumatology/kex308
  4. Cunha TM, et al. Crucial role of neutrophils in the development of mechanical inflammatory hypernociception. J Leukoc Biol. 2008;83:824-832.
    https://doi.org/10.1189/jlb.0907654
  5. Cao DL, Qian B, Zhang ZJ, Gao YJ, Wu XB. Chemokine receptor CXCR2
    in dorsal root ganglion contributes to the maintenance of inflammatory pain.
    Brain Research Bulletin. 2016;127:219-225.
    https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2016.09.016
  6. Binshtok AM, et al. Nociceptors are interleukin-1beta sensors. J Neurosci.
    2008;28:14062-14073.
    https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3795-08.2008
  7. Ebbinghaus M, et al. The role of interleukin-1β in arthritic pain: main involvement in thermal, but not mechanical, hyperalgesia in rat antigen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 2012;64:3897-3907.
    https://doi.org/10.1002/art.34675
  8. Cunha FQ, et al. The pivotal role of tumour necrosis factor alpha in the development of inflammatory hyperalgesia. Br J Pharmacol. 1992;107:660-664.
    https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1992.tb14503.x
  9. Malsch P, et al. Deletion of interleukin-6 signal transducer gp130 in small
    sensory neurons attenuates mechanonociception and down-regulates TR-PA1 expression. J Neurosci. 2014;34:9845-9856.
    https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5161-13.2014
  10. Fang D, et al. Interleukin-6-mediated functional upregulation of TRPV1 receptors in dorsal root ganglion neurons through the activation of JAK/PI3K
    signaling pathway: roles in the development of bone cancer pain in a rat
    model. Pain. 2015;156:1124-1144.
    https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000158
  11. Cunha TM, et al. A cascade of cytokines mediates mechanical inflammatory hypernociception in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:1755-1760.
    https://doi.org/10.1073/pnas.0409225102
  12. Jin X, Gereau RW 4th. Acute p38-mediated modulation of tetrodotoxin-resistant sodium channels in mouse sensory neurons by tumor necrosis factor-alpha. J Neurosci. 2006;26(1):246-255.
    https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3858-05.2006
  13. Gudes S, et al. The role of slow and persistent TTX-resistant sodium currents in acute tumor necrosis factor-α-mediated increase in nociceptors excitability. J Neurophysiol. 2015;113:601-619.
    https://doi.org/10.1152/jn.00652.2014
  14. Sorkin LS, Doom CM. Epineurial application of TNF elicits an acute mechanical hyperalgesia in the awake rat. J Peripher Nerv Syst. 2000;5:96-100.
    https://doi.org/10.1046/j.1529-8027.2000.00012.x
  15. Richter F, Natura G, Ebbinghaus M, von Banchet GS, Hensellek S, König
    C, Bräuer R, Schaible HG. Interleukin-17 sensitizes joint nociceptors to mechanical stimuli and contributes to arthritic pain through neuronal interleukin-17 receptors in rodents. Arthritis Rheum. 2012;64(12):4125-4134.
    https://doi.org/10.1002/art.37695
  16. Shen KF, Zhu HQ, Wei XH, Wang J, Li YY, Pang RP, Liu XG. Interleukin-10 down-regulates voltage gated sodium channels in rat dorsal root ganglion neurons. Exp Neurol. 2013;247:466-475.
    https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2013.01.018
  17. Eskander MA, et al. Persistent Nociception Triggered by Nerve Growth Factor (NGF) Is Mediated by TRPV1 and Oxidative Mechanisms. J Neurosci.
    2015;35:8593-8603.
    https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3993-14.2015
  18. Zhang X, et al. NGF rapidly increases membrane expression of TRPV1
    heat-gated ion channels. EMBO J. 2005;24:4211-4223.
    https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7600893
  19. Ro LS, et al. Effect of NGF and anti-NGF on neuropathic pain in rats following chronic constriction injury of the sciatic nerve. Pain. 1999;79:265-
    274.
    https://doi.org/10.1016/S0304-3959(98)00164-X
  20. Tang X-Q, et al. Semaphorin3A inhibits nerve growth factor-induced sprouting of nociceptive afferents in adult rat spinal cord. J Neurosci. 2004;24:819-
    827.
    https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1263-03.2004
  21. Perin-Martins A, et al. Mechanisms underlying transient receptor potential
    ankyrin 1 (TRPA1)-mediated hyperalgesia and edema. J Peripher Nerv Syst.
    2013;18:62-74.
    https://doi.org/10.1111/jns5.12010
  22. Massaad CA, et al. Involvement of substance P, CGRP and histamine in the
    hyperalgesia and cytokine upregulation induced by intraplantar injection of
    capsaicin in rats. J Neuroimmunol. 2004;153:171-182.
    https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2004.05.007
  23. Parada CA, et al. The major role of peripheral release of histamine and 5-hydroxytryptamine in formalin-induced nociception. Neuroscience.
    2001;102:937-944.
    https://doi.org/10.1016/S0306-4522(00)00523-6
  24. Qiu F, et al. Potentiation of acid-sensing ion channel activity by the activation of 5-HT2
    receptors in rat dorsal root ganglion neurons. Neuropharmacology. 2012;63:494-500.
    https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2012.04.034
  25. Абрамова А.Ю., Перцов С.С. Корреляционные зависимости между
    показателями ноцицептивной чувствительности и уровнем цитокинов в биологических средах у крыс при введении липополисахарида.
    Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014;157:539-544.
    Abramova AYu, Pertsov SS. Correlation Dependencies between Nociceptive
    Sensitivity and Cytokine Level in Biological Fluids of Rats after Administration of Lipopolysaccharide. Byulleten’ eksperimental’noj biologii i meditsiny.
    2014;157:539-544. (In Russ.).
    https://doi.org/10.1007/s10517-014-2609-7
  26. De Oliveira CM, Sakata RK, Issy AM, Gerola LR, Salomão R. Cytokines
    and pain. Rev Bras Anestesiol. 2011;61(2):255-259.
    https://doi.org/10.1016/S0034-7094(11)70029-0
  27. Andersson U, Tracey KJ. Reflex principles of immunological homeostasis.
    Annu Rev Immunol. 2012;30:313-335.
    https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-020711-075015
  28. Brain SD, Williams TJ. Inflammatory oedema induced by synergism between
    calcitonin gene-related peptide (CGRP) and mediators of increased vascular permeability. Br J Pharmacol. 1985;86:855-860.
    https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1985.tb11107.x
  29. Schlereth T, Schukraft J, Krämer-Best HH, Geber C, Ackermann T, Birklein
    F. Interaction of calcitonin gene related peptide (CGRP) and substance P
    (SP) in human skin. Neuropeptides. 2016;59:57-62.
    https://doi.org/10.1016/j.npep.2016.06.001
  30. Ren K, Dubner R. Interactions between the immune and nervous systems in
    pain. Nat Med. 2010;16(11):1267-1276.
    https://doi.org/10.1038/nm.2234
  31. Davis MJ, et al. Modulation of lymphatic muscle contractility by the neuropeptide substance P. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;295:587-597.
    https://doi.org/10.1152/ajpheart.01029.2007
  32. Chakraborty S, et al. Substance P activates both contractile and inflammatory pathways in lymphatics through the neurokinin receptors NK1R and
    NK3R. Microcirculation. 2011;18:24-35.
    https://doi.org/10.1111/j.1549-8719.2010.00064.x
  33. Hosaka K, et al. Calcitonin gene-related peptide activates different signaling
    pathways in mesenteric lymphatics of guinea pigs. Am J Physiol Heart Circ
    Physiol. 2006;290:813-822.
    https://doi.org/10.1152/ajpheart.00543.2005
  34. Liu T, et al. Emerging role of Toll-like receptors in the control of pain and
    itch. Neurosci Bull. 2012;28:131-144.
    https://doi.org/10.1007/s12264-012-1219-5
  35. Baral P, et al. Pain and Itch: Beneficial or Harmful to Antimicrobial Defense? Cell Host Microbe. 2016;19:755-759.
    https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.05.010
  36. Chiu I, Heesters B, Ghasemlou N, et al. Bacteria activate sensory neurons
    that modulate pain and inflammation. Nature. 2013;501:52-57.
    https://doi.org/10.1038/nature12479
  37. Pinho-Ribeiro FA, et al. Blocking neuronal signaling to immune cells treats
    streptococcal invasive infection. Cell. 2018;173:1083-1097.
    https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.006
  38. Diogenes, A., Ferraz, C. C., Akopian, A. N., Henry, M. A. & Hargreaves,
    K. M. LPS sensitizes TRPV1 via activation of TLR4 in trigeminal sensory
    neurons. J Dent Res. 2011;90:759-764.
    https://doi.org/10.1177/0022034511400225
  39. Meseguer V, Alpizar Y, Luis E, et al. TRPA1 channels mediate acute neurogenic inflammation and pain produced by bacterial endotoxins. Nat Commun. 2014;5:3125.
    https://doi.org/10.1038/ncomms4125
  1. Płóciennikowska A, Hromada-Judycka A, Borzęcka K, Kwiatkowska K.
    Co-operation of TLR4 and raft proteins in LPS-induced pro-inflammatory
    signaling. Cell Mol Life Sci. 2015;72(3):557-581.
    https://doi.org/10.1007/s00018-014-1762-5
  2. Zeng H, Wu H, Sloane V, Jones R, Yu Y, Lin P, Gewirtz AT, Neish AS.
    Flagellin/TLR5 responses in epithelia reveal intertwined activation of inflammatory and apoptotic pathways. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
    2006;290(1):96-108.
    https://doi.org/10.1152/ajpgi.00273.2005
  3. Helley MP, Abate W, Jackson SK, Bennett JH, Thompson SW. The expression of Toll-like receptor 4, 7 and co-receptors in neurochemical sub-populations of rat trigeminal ganglion sensory neurons. Neuroscience.
    2015;310:686-698.
    https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.069
  4. Kashem SW, et al. Nociceptive Sensory Fibers Drive Interleukin-23 Production from CD301b+ Dermal Dendritic Cells and Drive Protective Cutaneous Immunity. Immunity. 2015;43:515-526.
    https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.08.016
  5. Kim TG, Kim SH, Park J, Choi W, Sohn M, Na HY, Lee M, Lee JW, Kim
    SM, Kim DY, Kim HP, Choi JH, Park CG, Lee MG. Skin-Specific
    CD301b+ Dermal Dendritic Cells Drive IL-17-Mediated Psoriasis-Like Immune Response in Mice. J Invest Dermatol. 2018;138(4):844-853.
    https://doi.org/10.1016/j.jid.2017.11.003
  6. Marion E, et al. Mycobacterial toxin induces analgesia in buruli ulcer by targeting the angiotensin pathways. Cell. 2014;157:1565-1576.
    https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.04.040
  7. Gierthmühlen J, Braig O, Rehm S, Hellriegel J, Binder A, Baron R. Dynamic of the somatosensory system in postherpetic neuralgia. PAIN Reports.
    2018;3(6):e668.
    https://doi.org/10.1097/PR9.0000000000000668
  8. Kramer S, Baeumler P, Geber C, Fleckenstein J, Simang M, Haas L,
    Schober G, Pfab F, Treede RD, Irnich D. Somatosensory profiles in acute
    herpes zoster and predictors of postherpetic neuralgia. Pain. 2019;160(4):882-
    894.
    https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001467

Поступила 29.12.2020
Received 29.12.2020
Принята к печати 18.01.2021
Accepted 18.01.2021

Запись опубликована в рубрике 2021 год, Российский журнал боли. Добавьте в закладки постоянную ссылку.