М.В. Пчелинцев, Э.Э. Звартау
Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Борьба с болью является одной из важнейших задач в работе врача, поскольку боль очень часто служит причиной страданий и обращения пациента за помощью. Наиболее эффективными болеутоляющими средствами при интенсивной острой и хронической боли на сегодня остаются алкалоиды опия и их синтетические аналоги — опиоидные анальгетики (опиаты, опиоиды). Рациональное применение опиоидов, достаточное в качественном и количественном аспектах, является важным фактором эффективной борьбы с интенсивной болью. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Международный комитет по контролю за использованием наркотиков (International Narcotics Control Board, INCB; www.incb.org) активно занимаются мониторингом потребления опиоидов в различных странах мира. Целью деятельности INCB за использованием наркотиков является достижение равновесия в национальной политике применения опиоидов. Это равновесие предполагает, с одной стороны, создание эффективного режима контроля за использованием опиоидов с целью недопущения их утечки в нелегальный оборот, а с другой — обеспечение адекватной медицинской доступности препаратов группы как в организационном, так и в законодательном плане. Доступность опиоидов обеспечивает эффективное противоболевое пособие всем нуждающимся больным. Индикатором эффективного лечения интенсивной боли, по мнению экспертов ВОЗ и INCB, является уровень потребления в той или иной стране сильных опиоидов. Расчет общепринятых фармакоэпидемиологических показателей потребления сильных опиоидов в России и ее отдельных регионах, например в Санкт-Петербурге, позволяет проводить достаточно точные и корректные сопоставления с аналогичными показателями других стран мира. Целью настоящего исследования был анализ фармакоэпидемиологических показателей потребления сильных опиоидов (морфина, фентанила, омнопона, промедола) в Санк-Петербурге за период 2000—2008 гг. Специальное внимание уделено динамике этих показателей и сопоставлению их абсолютных значений с аналогичными показателями, рассчитанными для других стран мира.
Ключевые слова: боль, опиоиды, морфин, фентанил, фармакоэпидемиология.
Контакты: Михаил Владимирович Пчелинцев apis@spmu.rssi.ru
The use of strong opioids in St.-Petersburg. Pharmacoepidemiological indices, comparisons, trends and problems M.V. Pchelintsev, E.E. Zvartau
Institute of pharmacology n.a. A.V. Val’dman of St.-Petersburg state medical university n. a. I.P. Pavlov
Pain control is one of the most important problem in the work of a doctor, very often the pain is a cause of suffering and seeking medical advice. The present day the most effective analgesics for treatment of intensive acute and chronic pain are opium alkaloids and their synthetic analogs — opioid analgesics (opiates, opioids). Rational use of opioids (adequate from point of view both quantitative and qualitative) is an important factor for effective control of intense pain. World Health Organization and the International Narcotics Control Board (INCB; www.incb.org) actively engage in monitoring of the opioids use in different countries. The aim of the INCB is to achieve a balance in the national policy of opioids use. This balance includes, on the one hand, an effective verification regime for the use of opioids in order to prevent their illicit traffic, and, on the other hand, supply of adequate access to medical use of drugs group, both in institutional and legislative level. Opioids availability provides effective analgesic help for all painful patients. According to expert opinion (WHO and INCB), an indicator of effective treatment of intense pain is the level of strong opioids use in a country. Calculation of common pharmacoepidemiological indices of use of strong opioids in Russia and its individual regions, for example, in St. Petersburg, allows to accurately match it with corresponding figures in other countries. The purpose of this study was to analyze pharmacoepidemiological indices of use of strong opioids (morphine, fentanyl, omnopon, promedol) in St. Petersburg for the period 2000—2008. Special attention is paid to the dynamics of these rates and comparison of absolute values with calculated adequate data for other countries.
Key words: pain, opioids, morphin, phentanil,pharmacoepidemiology.
Contact: Pchelintsev apis@spmu.rssi.ru
Материал и методы
На основании данных о потреблении сильных опиоидов за рассмотренный период времени в Санк-Петербурге, которые были получены от ОАО «Центральная фармацевтическая база Санкт-Петербурга», был рассчитан ряд фармакоэпидемиологических показателей потребления препаратов, рекомендованных ВОЗ [5]. Анализ проводился с использованием для расчетов «установленной суточной дозы» («defined daily dose — DDD»). На ее основе были рассчитаны показатели-коэффициенты («DDD на 1000 жителей», «DDD на 1000 жителей в сутки», «DDD на миллион жителей в день»). Для расчетов коэффициентов использовали официальные показатели численности населения СанктПетербурга, которая в анализируемый период колебалась от 4 741 923 человек в 2000 г. до 4 568 047 человек в 2008 г. Было проведено рейтинговое и количественное сопоставление полученных данных с данными по потреблению опиоидов в различных странах мира. С этой целью использованы данные сайтов Международного комитета по контролю за использованием наркотиков (www.incb.org) и сайта организации «Группа исследований боли и политики применения опиоидов» Университета Висконсина, Мэдисон, США (Pain&Policy Studies Group — PPSG; www.painpolicy.wisc.edu), а также данные ряда публикаций.
Результаты и обсуждение
В ходе мониторинга потребления сильных опиоидов за период 2000—2008 гг. выявлено, что в Санкт-Петербурге для нужд стационаров и аптек отпускались: морфина гидрохлорид, морфина сульфат (энтеральная пролонгированная форма морфина), омнопон, тримеперидин для парентерального введения, фентанил для парентерального введения, фентанил для трансдермального введения, бупренорфин для парентерального введения. Как видно из представленных в табл. 1 данных, до 2004 г. в Санкт-Петербурге анальгетическое пособие при интенсивной боли, в том числе хронической, осуществлялось практически только препаратами для парентерального введения (морфина гидрохлорид, омнопон, промедол). Не использовались препараты трансдермального фентанила. Препараты пролонгированной энтеральной формы морфина сульфата применялись очень ограниченно и практически не влияли на рейтинг фармакоэпидемиологических показателей. В период с 2000 по 2008 г. отмечалась явная тенденция к количественному уменьшению в применении парентеральных форм опиоидов (за исключением парентеральной формы фентанила). Уровень потребления морфина гидрохлорида был максимальным в 2000 г. («DDD на 1000 жителей в сутки» составлял 0,0261), затем показатель неуклонно снижался, достигнув минимума (0,0069) в 2006 г. Дальнейшее повышение было очень незначительным и не превысило показателя 0,010. Аналогичная тенденция прослеживалась при использовании омнопона. У этого препарата имело место значительное снижение показателя «DDD на 1000 жителей в сутки» с максимального 0,0267 в 2002 г. до минимальных (0,0084) в г. Резкое уменьшение отпуска омнопона в 2008 г. («DDD на 1000 жителей в сутки» 0,0034) не является репрезентативным, так как определяется прекращением производства препарата и сокращением его поставок в Санкт-Петербург. Неуклонно уменьшалось потребление парентеральной формы промедола, которое снизилось с уровня 0,0302 в 2000 г. до 0,0164 в 2008 г. В целом снижение потребления парентеральных форм опиоидов в 2008 г. по сравнению с 2000 г. составило для морфина 62,8%; для промедола — 44,7%.
Снижение уровня потребления парентеральных форм опиоидов вплоть до 2005 г. не объяснялось объективными причинами, например уменьшением числа нуждающихся пациентов. Количество онкологических больных, в том числе с IV стадией процесса, который обычно сопровождается интенсивной хронической болью, за анализируемый период не уменьшилось. Не уменьшилось и количество пациентов с острой болью, при которой также часто используются опиоиды для парентерального введения. Об этом косвенно свидетельствует тот факт, что показатель «DDD на 1000 жителей в сутки» для парентеральной формы фентанила все годы неуклонно нарастал. Это нарастание в проанализированный период составило 96% (с 0,037 в 2000 г. до 0,0717 в 2008 г). Известно, что фентанил в парентеральной форме используется в условиях стационара для купирования и предупреждения интенсивной острой боли — проведения премедикации перед операцией или инвазивными диагностическими процедурами, а также для проведения нейролептаналгезии, например, у пациентов с инфарктом миокарда. К сожалению, бупренорфин — мощный опиоид с повышенным уровнем респираторной безопасности — применялся в Санкт-Петербурге в крайне незначительных количествах. А в последние годы он вообще не применялся, что связано с истечением срока регистрации на отечественную субстанцию бупренорфина. С 2005 г. наряду с парентеральными препаратами в Санкт-Петербурге начали широко применять у амбулаторных онкологических пациентов энтеральную пролонгированную форму морфина сульфата, а с 2006 г. — фентанил для трансдермального введения. За период с 2006 по 2008 г. использование трансдермальной формы фентанила выросло на 62,2% (от 0,0037 «DDD на 1000 жителей в сутки» в 2006 г. до 0,006 в 2008 г.). Внедрение в клиническую практику этих двух препаратов существенно улучшило суммарные значения показателя «DDD на 1000 жителей в сутки» для всех сильных опиодов. На рисунке видно, что динамика значения суммарного показателя «DDD на 1000 жителей в сутки» для всех сильных опиоидов, применявшихся в Санкт-Петербурге в анализируемый период, имеет U-образную форму. Восходящая часть кривой как раз и отражает влияние на суммарный фармакоэпидемиологический показатель «DDD на 1000 жителей в сутки» внедрения в клиническую практику трансдермальной формы фентанила и энтеральной формы морфина. Однако вне контекста фармакоэпидемиологических показателей потребления опиоидов в других странах показатели Санкт-Петербурга выглядят несколько абстрактно. За рубежом достаточно активно и регулярно публикуются данные по потреблению сильных опиоидов [6—7], что и позволяет провести сопоставление показателей. В табл. 2 и 3 приведены данные потребления морфина и фентанила соответственно в 5 странах Северной Европы за 2002—2006 гг. [8].
Для сравнения добавлены показатели потребления препаратов в этот же период для Санкт-Петербурга. Как следует из данных, представленных в табл. 2 и 3, даже наименьшие показатели потребления морфина в Скандинавских странах (Финляндия) в 10 раз превосходили показатели Санкт-Петербурга. Аналогичные наименьшие показатели потребления фентанила в Швеции в 15 раз превосходили показатели Санкт-Петербурга. Несколько меньше различаются фармакоэпидемиологические показатели потребления морфина и фентанила в Санкт-Петербурге и странах Южной Европы. В работе [6] представлен показатель потребления («DDD на 1000 жителей») фентанила и морфина для ряда стран Европы, в том числе Италии и Португалии, в 2003 г. (табл. 4).
В таблицу добавлен аналогичный показатель за 2003 г. для Санкт-Петербурга. Как видно из данных табл. 4, показатель «DDD на 1000 жителей» в Санкт-Петербурге для морфина в 2003 г. составил 4,56, т. е. находился на уровне показателя Португалии и незначительно уступал показателю Италии. Для фентанила значение показателя «DDD на 1000 жителей» в Санкт-Петербурге в 2003 г. составило 17,68. Оно превышало значение показателя для Португалии, но существенно уступало показателям для других Западно-Европейских стран (в наименьшей степени Италии). Развернутые данные, позволяющие судить о потреблении морфина и фентанила в России и Санкт-Петербурге, представлены на сайте организации «Группа исследований боли и политики применения опиоидов» Университета Висконсина, Мэдисон, США (Pain&Policy Studies Group — PPSG). На сайте приведены данные потребления морфина для 154 стран различных регионов мира в 2006 г. Уровень медицинского потребления морфина и фентанила представлен в виде показателя «миллиграммы на душу населения». Ведущее место по потреблению морфина занимают США, Канада и страны Европы. Россия занимает 94-е место по потреблению морфина среди представленных 154 стран. Соответствующий показатель Санкт-Петербурга в «миллиграммах на душу населения» в 2006 г. оказался почти в 2 раза выше, чем для России в целом (0,63 и 0,33 мг соответственно). Несколько лучше ситуация с рейтинговыми показателями России и Санкт-Петербурга по потреблению фентанила. В списке из 145 стран, для которых на сайте приведен показатель потребления фентанила, Россия занимала в 2006 г. 67-е место. Ведущие места занимают США и страны Европы (Германия, Бельгия, Дания). Показатели потребления фентанила в Санкт-Петербурге в 2006 г., как и в случае с морфином, превысили показатели для России в целом (0,0148 против 0,010 мг на душу населения) почти в 1,5 раза. В представленных выше данных было проведено сопоставление фармакоэпидемиологических показателей только двух наиболее часто применяемых сильных опиоидов — морфина и фентанила. Естественно, встает вопрос, отражает ли это тенденцию по суммарному применению всех препаратов группы в целом? Возможно, что низкие по сравнению с Европейскими странами, США и Канадой фармакоэпидемиологические показатели для морфина и фентанила могут быть скомпенсированы в России применением других сильных опиоидов? Факт меньшего суммарного использования опиоидов в России по сравнению со странами Запада констатируется на качественном уровне во многих публикациях [1—4]. Однако сопоставления общего потребления сильных опиоидов, представленных в валидизированных фармакоэпидемиологических показателях в России и других странах мира, авторам удалось найти только на сайте INCB. Для оценки потребления опиоидов на сайте использован показатель «S-DDD» («DDD на миллион жителей в день»). Приведены его средние значения для 190 стран мира за период 2003—2005 гг.
В табл. 5 приведены показатели потребления опиоидов в странах-лидерах и в России, взятые с сайта. Приведен ряд значений показателя, которые авторам удалось рассчитать за этот период для СанктПетербурга. Как видно из приведенных в табл. 5 данных, максимальные средние значения показателей суммарного потребления опиоидов, выраженные в «S-DDD» в период 2003—2005 гг., были в США, Канаде, Бельгии, Дании, Германии. Показатели России и Санкт-Петербурга существенно уступали показателям лидеров списка. В то же время показатели Санкт-Петербурга несколько превышали значения «S-DDD» для морфина, фентанила и «прочих опиоидов» по России в целом. В полной версии таблицы, приведенной на сайте Международного комитета, Россия занимает 85-е рейтинговое место из 190 стран по суммарному потреблению опиоидов. Как видно из табл. 5, в странах с наибольшим использованием опиоидов применяется практически вся «палитра» препаратов группы, но с разной степенью интенсивности. В Бельгии в наибольшей степени применяется фентанил, но незначительно используется оксикодон. В США, Канаде, Дании, напротив, оксикодон применяется очень активно. В России и Санкт-Петербурге используется значительно меньшая номенклатура опиоидов по сравнению с США, Канадой и Европейскими странами. В нашей стране активно применяются фентанил и морфин, а также ряд опиоидов, отнесенных к «прочим» — промедол (тримеперидин), омнопон. Фармакоэпидемиологический показатель для кодеина в основном определяется его применением не как анальгетика, а как препарата с выраженным противокашлевым эффектом, часто отпускаемого пациентам, страдающим ОРВИ и гриппом, без рецепта врача. Анализ частоты использования отдельных опиоидов в разных странах показывает (табл. 6), что наиболее часто применяемыми препаратами являются морфин (используется в 84,74% из 190 стран) и фентанил (используется в 82,11% стран).
Более чем в половине стран мира применяются петидин (мепиридин) и кодеин. Достаточно часто используется запрещенный в России метадон, который известен не только как анальгетик, но и как средство заместительной терапии при лечении героиновых наркоманий. Представленные данные свидетельствуют, что структуру использования сильных опиоидов в Санкт-Петербурге в период с 2000 по 2004 г. нельзя признать оптимальной с позиций международных рекомендаций. Так, для лечения и острой, и хронической боли использовались практически только препараты для парентерального введения. Внедрение в клиническую практику пролонгированного энтерального морфина и трансдермального фентанила способствовало росту уровня фармакоэпидемиологических показателей потребления препаратов группы. Уменьшение потребления сильных парентеральных опиоидов (морфина гидрохлорида, омнопона и тримеперидина) до 2005 г. не объяснялось объективными факторами — снижением числа нуждающихся пациентов или отсутствием препаратов на базе и в аптеках. Эту тенденцию можно объяснить только нежеланием врачей инициировать процедуру назначения и выписки сильных опиоидов в связи с тем, что она строго регламентирована и находится под жестким контролем со стороны администрации медицинских учреждений и подразделений наркополиции. Зная это, врачи стараются максимально долго, подчас неоправданно долго с медицинской точки зрения, использовать препараты второй ступени «лестницы обезболивания ВОЗ» — трамадол + НПВП или парацетамол + трамадол, выписка которых не столь жестко регламентирована и контролируется. Начиная с 2005 г. уменьшение потребления сильных опиоидов в парентеральной форме было связано с их частичным замещением в лечении хронической боли препаратами в неинвазивной (энтеральной) форме, а с 2006 г. — в трансдермальной форме. В результате увеличения использования трансдермальной формы фентанила и энтеральной формы морфина сульфата у больных с интенсивной хронической болью существенно уменьшается или делается полностью ненужным применение у них парентеральных форм морфина, омнопона и промедола. Активное применение неинвазивных опиоидов позволило в Санкт-Петербурге преодолеть негативную тенденцию снижения суммарного потребления всех сильных опиоидов и с 2006 г. увеличить этот показатель. К сожалению, отмеченная тенденция к снижению применения энтеральной формы морфина в 2007 и 2008 гг. говорит о конкурентных взаимоотношениях, возникших у этого препарата с трансдермальной формой фентанила. Более рациональным было бы дальнейшее увеличение потребления обоих неинвазивных препаратов сильных опиоидов за счет вытеснения ими парентерально вводимых препаратов. Очень мало в проанализированный период в Санкт-Петербурге применялся мощный опиоид с улучшенным профилем респираторной и наркологической безопасности — бупренорфин, что говорит о недостаточном знакомстве врачей с этим лекарством и активности по дистрибьюции препарата производителем. В 2007—2008 гг. выпуск препарата вообще был приостановлен в связи с процессом перерегистрации субстанции. Лекарственные формы бупренорфина для сублингвального и трансдермального введения препарата, позволяющие эффективно лечить интенсивную хроническую боль, в настоящее время не используются ни в Санкт-Петербурге, ни в других регионах России. В этих формах бупренорфин производится пока только за рубежом, а ввоз в Россию даже зарегистрированных препаратов в сублингвальной и трансдермальной формах в последние годы не осуществляется. Выявленное нарастание использования фентанила для парентерального введения свидетельствует об увеличении числа операций и других инвазивных, в том числе высокотехнологичных, лечебно-диагностических процедур, сопровождающихся острой болью и требующих проведения анестезиологического пособия с использованием препарата. Сопоставление абсолютных значений фармакоэпидемиологических показателей потребления препаратов из группы опиоидов в России, в Санкт-Петербурге и в других странах мира свидетельствует, что они значительно уступают аналогичным показателям большинства стран Западной Европы, США и Канады. С целью совершенствования терапии острой и хронической боли необходимо существенное количественное увеличение медицинского потребления сильных опиоидов, изменение структуры потребления препаратов группы. В частности, использование морфина, фентанила, бупренорфина в лекарственных формах для энтерального, трансдермального, сублингвального, трансбуккального введения.
Литература
| 1. Новиков Г.А., Осипова Н.А. Лечение хронической боли онкологического генеза: Учебное пособие. — М., 2005.—83 с. 2. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли: Методические указания. Практическое руководство для врачей. — М., 2005.—79 с. 3. Пчелинцев М.В., Громова Л.Ю., Звартау Э.Э. Фармакоэпидемиологическое исследование качественной и количественной структуры отпуска наркотических анальгетиков в Санкт-Петербурге гражданам, имеющим право на | льготу за период 2001—2005 гг.// Хронические болевые синдромы. Тез. докл. Рос. науч.-практич. конф. с междунар. участием. — Новосибирск, 2007.— С.323—325. 4. Штрибель Х.В. Терапия хронической боли: Практическое руководство: Пер. с нем./Ред. Осипова Н.А., Данилова А.Б., Осипова В.В. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.—303 с. 5. Bergman U. et al., eds. Studies in drug utilization. Methods and applications. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe, 1979 (WHO Regional Publications, European Series Nо 8). 6. De Conno F., Ripamonti C., Brunelli C. Opioid purchases and expenditure in nine | western European countries: «Are we killing off morphine?»//J. Palliative Med. — 2005.—Vol.19.—P.179—184. 7. Hamunen K., Laitinen-Parkkonen P., Paakkari P. et al. What do different databases tell about the use of opioids in seven European countries in 2002?//Eur. J. Pain. — 2008.—Vol.12(6).—P.705—715. 8. Hamunen K., Paakkari P., Kalso E. Trends in opioid consumption in the Nordic countries 2002—2006//Eur. J. Pain. — 2009.Vol.13(9).—P.954—962. 9. Hudec R., Tisonova J., Bozekova L., Foltan V. Trends in consumption of analgesics in Slovak Republic during 1998— 2002//Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2004.— Vol.60(6).—P.445—448. |