Кетамин: «атипичный» антидепрессант, новый эффект старого анальгетика


© В.В. ЧУРЮКАНОВ1, М.В. ЧУРЮКАНОВ1, 2

1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

(Сеченовский университет), Москва, Россия;

2Государственный научный центр ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва

РЕЗЮМЕ

Основными недостатками современных антидепрессантов являются относительно медленное развитие терапевтического действия и отсутствие эффекта у значительной части пациентов. «Диссоциативный» анестетик и неопиоидный анальгетик кетамин, антагонист NMDA-рецепторов, вызывает быстрый и выраженный эффект при рефрактерной депрессии. Однако широкое применение кетамина в качестве антидепрессанта ограничивают его психозомиметические эффекты и наркогенный потенциал. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о многокомпонентности механизма антидепрессивного действия кетамина: прямое ингибирование синаптических и внесинаптических NMDA-рецепторов, опосредованная активация AMPA-рецепторов, участие в регулировании синаптической пластичности и др. Определенную роль в формировании эффекта играют его метаболиты.

Ключевые слова: депрессия, кетамин, антидепрессивное действие, NMDA-рецептор, метаболиты кетамина, AMPA-рецептор, синаптическая пластичность.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Чурюканов В.В. — https://orcid.org/0000-0002-0819-4458; e-mail: churyukanov40@mail.ru

Чурюканов М.В. — https://orcid.org/0000-0001-6542-1963; e-mail: mchurukanov@gmail.com

Автор, ответственный за переписку: Чурюканов В.В. — e-mail: churyukanov40@mail.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Чурюканов В.В., Чурюканов М.В. Кетамин: «атипичный» антидепрессант, новый эффект старого анальгетика. Российский журнал боли. 2021;19(1):40–45. https://doi.org/10.17116/pain20211901140

Ketamine: an «atypical» antidepressant, a new effect of the old analgesic

© V.V. CHURYUKANOV1, M.V. CHURYUKANOV1, 2

1Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia;

2Petrovsky Russian Research Center of Surgery, Moscow, Russia

ABSTRACT

The main disadvantages of modern antidepressants are slow therapeutic response and ineffectiveness in a significant number of patients. The «dissociative» anesthetic and non-opioid analgesic ketamine (NMDA receptor antagonist) ensures fast and significant effect in refractory depression. However, widespread use of ketamine is complicated by its psychotomimetic effects and narcogenic potential. Experimental and clinical studies indicate the multicomponent mechanism of antidepressant effect of ketamine: direct inhibition of synaptic and extra-synaptic NMDA receptors, activation of AMPA receptors, regulation of synaptic plasticity, etc. Metabolites of ketamine are also essential in antidepressant effect.

Keywords: depression, ketamine, antidepressant effect, NMDA receptor, AMPA receptor, ketamine metabolites, synaptic plasticity.

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Churyukanov V.V. — https://orcid.org/0000-0002-0819-4458; e-mail: churyukanov40@mail.ru

Churyukanov M.V. — https://orcid.org/0000-0001-6542-1963; e-mail: mchurukanov@gmail.com

Corresponding author: Churyukanov V.V. — e-mail: churyukanov40@mail.ru

To CITE THIS ARTICLE:

Churyukanov VV, Churyukanov MV. Ketamine: an «atypical» antidepressant, a new effect of the old analgesic. Russian journal of pain.

2021;19(1):40–45. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/pain20211901140

Введение и весьма серьезная медико-социальная проблема. Согласно оценке экспертов Всемирной организации здравоох-

Большое депрессивное расстройство (БДР) — од- ранения, в мире насчитывается более 350 млн лиц, страно из самых распространенных психических нарушений дающих депрессивными расстройствами разной степени

выраженности. При этом отмечается тенденция к росту количества случаев такой патологии в развитых странах [1].

Применяемые в настоящее время антидепрессанты влияют на моноаминергические процессы в головном мозге за счет ингибирования ферментов, инактивирующих медиатор, или нарушения обратного нейронального захвата последнего [2]. Появление этих препаратов в конце 50-х — начале 60-х годов прошлого столетия кардинально изменило результаты терапии депрессивных состояний. Однако со временем выяснилось, что у значительной части пациентов не удается добиться положительного результата. Кроме того, для современных антидепрессантов характерно относительно медленное развитие терапевтического эффекта — обычно в течение 2—3 нед и более [2]. Для пациентов, склонных в состоянии депрессии к суициду, такая особенность фармакотерапии является серьезным недостатком. Ряд антидепрессантов могут увеличивать вероятность суицидальных попыток в первые месяцы терапии, особенно у детей и подростков. Возможно, это обусловлено быстро проявляющимся психостимулирующим эффектом. Депрессивное состояние в рамках биполярного расстройства плохо поддается лечению антидепрессантами, при этом риск перехода депрессии в манию в процессе лечения весьма высок [2].

Указанные недостатки современной фармакотерапии стимулируют поиск новых антидепрессантов, при этом наиболее перспективными представляются изыскания веществ с иными механизмами действия.

В апреле 1999 г. на конференции, организованной European Journal of Pharmacology (EJP Spring 1999 Meeting, Netherlands), Phil Skolnick (США) представляет доклад Antidepressants for the new millenium — «Антидепрессанты для нового тысячелетия» [3]. В докладе содержится обоснование поиска новых антидепрессантов в ряду соединений, влияющих на глутаматергические процессы в головном мозге, в первую очередь среди антагонистов NMDA-рецепторов (экспериментальные данные об антидепрессантоподобной активности таких веществ были получены ранее). И уже через год, в 2000 г., были опубликованы первые результаты успешного применения кетамина для лечения резистентной депрессии [4].

Фармакологическая характеристика

В 50-х годах прошлого столетия в лабораториях фармацевтической компании Parke-Davis (США) был создан фенциклидин (1-1-фенилциклогексил)-пиперидин), предназначавшийся для общей анестезии. Однако применение его в медицинской практике было ограничено, а в последующем прекращено из-за высокой нейротоксичности и психозомиметических эффектов. В 1962 г. в тех же лабораториях синтезировали кетамин, сходный по структуре с фенциклидином, но значительно превосходящий последний по безопасности [5].

Кетамин (2-(метиламино)2-(2-хлорфенил)-циклогексанона гидрохлорид) обычно рассматривают как средство для общей анестезии (неингаляционного наркоза). Представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров в равных количествах, метаболизируется в печени с образованием норкетамина, который подвергается дальнейшим превращениям. Продукты метаболизма выделяются с желчью и мочой [6].

В соответствующей дозе кетамин вызывает своеобразное состояние, отличающееся от типичного наркоза, — с частичной утратой сознания, сохранением глоточного, гортанного, кашлевого рефлексов. Отмечается непроизвольное движение конечностями, возможно повышение мышечного тонуса. При этом кетамин вызывает выраженный обезболивающий эффект, что отличает его от других неингаляционных анестетиков. Подобное действие препарата иногда обозначают термином «диссоциативная анестезия». В послеоперационном периоде нередки (особенно у взрослых) яркие, часто неприятные сновидения, психомоторные реакции, галлюцинации [6]. В разных модификациях экспериментов показано, что кетамин может взаимодействовать с опиоидными, дофаминовыми D2рецепторами, влиять на нейрональный захват норадреналина, серотонина, дофамина. Кетамин оказывает противовоспалительное действие, модулируя продукцию эндогенных провоспалительных медиаторов [7].

Клинические исследования

В 2000 г. R. Berman и его коллеги из Йельского университета (США) впервые сообщили об эффективности кетамина у пациентов с резистентной (устойчивой по отношению к «классическим» антидепрессантам) депрессией: препарат в субнаркотической дозе (0,5 мг/кг, внутривенная инфузия в течение 40 мин) вызывал быстро наступающий, выраженный эффект продолжительностью до 7 дней через несколько часов от начала процедуры [8]. В последующем антидепрессивный эффект кетамина неоднократно подтверждался в клинических исследованиях. Положительный ответ на введение кетамина регистрировался в разных работах у 25—85% пациентов через 24 ч после инфузии и у 14—70% пациентов через 72 ч после инфузии. Более продолжительный эффект отмечен при использовании в случаях использования неоднократных (2—3 раза в неделю) инфузий. В ряде случаев отмечались побочные психозомиметические эффекты препарата[9, 10].

Предпринимались попытки использовать иные способы введения препарата — в мышцу, под кожу, внутрь, сублингвально, интраназально, ректально, однако биодоступность препарата была, естественно, ниже, иногда значительно, что обусловливало менее выраженный эффект. Кроме того, антидепрессивный эффект при приеме кетамина внутрь развивался значительно медленнее.

Терапевтический эффект кетамина установлен и при биполярном расстройстве [9].

Глутаматергическая передача, NMDA-рецепторы

В 1981 г. N. Anis и D. Lodge установили, что кетамин является избирательным антагонистом глутаматных NMDA-рецепторов [5]. Редакция журнала Nature не оценила значения работы и отказалась принять статью к печати, сославшись на «отсутствие общего интереса к представленным данным». Спустя два года статья была опубликована в British Journal of Pharmacology [5]. В последующем возникновение основных эффектов кетамина связывали в первую очередь с блокадой NMDA-рецепторов в различных структурах ЦНС.

Как известно, NMDA-рецепторы наряду с  AMPA-рецеп торами и каинатными рецепторами относят к группе ионотропных глутаматных рецепторов, они представляют собой полимер из 4 субъединиц. NMDAрецепторы играют важную роль в синаптической пластичности и, следовательно, в процессах обучения и памяти, формировании хронических болевых синдромов и др. [11, 12]. Во многих глутаматергических синапсах NMDAрецепторы локализованы совместно с AMPA-рецепторами и каинатными рецепторами.

В 1990 г R. Trullas и P. Skolnick в пионерской работе показали, что неконкурентный блокатор каналов NMDAрецепторов AP-7 сокращает время неподвижности в тесте принудительного плавания мышей, что является «признаком» антидепрессивной активности [4]. Сообщалось также, что при хроническом, но не остром введении животным 17 различных «классических» антидепрессантов снижается связывание радиолиганда с NMDA-рецептором, что указывает на адаптивные изменения в рецепторе под влиянием исследованных препаратов. В связи с этим P. Skolnick и соавт. высказали предположение, что прямое ингибирование NMDA-рецепторов может оказаться перспективным подходом для «ускорения» возникновения терапевтического эффекта антидепрессантов [13, 14].

Ингибируя NMDA-рецепторы, кетамин нарушает возбуждающую глутаматергическую нейротрансмиссию, однако при этом повышает общую электрическую активность в префронтальной коре у здоровых добровольцев [15], что, как полагают авторы исследования, обусловлено взаимодействием кетамина с рецепторами на ГАМК-ергических интернейронах [16]. Это предположение подкрепляется полученными ранее данными о том, что антагонист NMDA-рецепторов MK-801 вначале угнетает активность интернейронов, а далее регистрируется повышение активности пирамидных нейронов (опыты на крысах в свободном поведении) [16]. Возможно, это объясняется более высокой частотой разрядов интернейронов по сравнению с пирамидными нейронами [16, 17]. Прекращается зависимая от деполяризации блокада канала ионами Mg++, облегчается проникновение кетамина в канал и, соответственно, взаимодействие с NMDA-рецепторами [18]. Кроме того, кетамин обладает более высоким аффинитетом по отношению к субъединицам GluN2D рецептора, в большом количестве представленным в интернейронах [19, 20].

Кетамин в субанестезирующей дозе вызывает повышение уровня внеклеточного глутамата в префронтальной коре крыс [21]. Таким образом, угнетая функционирование ГАМК-ергических интернейронов, кетамин тем самым способствует повышению активности пирамидных клеток в префронтальной коре и, по-видимому, в лимбических структурах [21].

Однако в литературе встречаются сведения, ставящие под сомнение ведущую роль «дезингибирования» в механизме антидепрессивного действия кетамина. В частности, введение кетамина мышам с нарушенной функцией  ГАМКА-рецепторов прекращало поведение «отчаяния» и «страха». Пикротоксин, антагонист ГАМКА-рецептора, не влиял на поведение «отчаяния» животных. Наконец, у мышей, лишенных NMDA-рецептора (GluN1) на интернейронах, сохранялась способность воспроизводить антидепрессантоподобную активность кетамина [22].

Помимо прямого взаимодействия с NMDA-рецепторами кетамин влияет на глутаматергическую передачу, угнетая спонтанное высвобождение глутамата в синапсах в состоянии покоя, происходящее в результате слияния везикул в пресинаптическом окончании. Кетамин «формирует» миниатюрные возбуждающие постсинаптические потенциалы (мВПСП), которые участвуют в регулировании синаптической передачи и синтезе белков. Кетамин и другие антагонисты NMDA-рецепторов (МК-801, АР-5) нарушают синаптическую передачу, осуществляемую при участии упомянутых рецепторов, и таким образом разблокируют синтез белков, что облегчает нейротрансмиссию в гиппокампе и поведенчески проявляется антидепрессантоподобным эффектом [23].

В отличие от кетамина неконкурентный блокатор канала NMDA-рецептора мемантин не проявляет антидепрессантоподобной активности в экспериментах на животных и в клинической практике. Полагают, что это происходит, по-видимому, в связи с тем, что мемантин не влияет на мВПСП, возникающие при участии NMDA-рецепторов при физиологических концентрациях ионов Mg++ [24].

Предполагается, что влияние кетамина на спонтанную, опосредованную NMDA-рецепторами нейротрансмиссию вносит вклад в антидепрессивный эффект препарата за счет механизма, зависящего от синтеза белков при участии кальмодулин-зависимой протеинкиназы III.

Иммуногистохимические и электрофизиологические исследования подтверждают существование внесинаптических NMDA-рецепторов, состоящих в основном из GluN2B-содержащих гетеротетрамеров [25]. Внесинаптические рецепторы, в том числе и те, что локализованы на дендритах, примыкающих к глиальным клеткам, активируются глутаматом, в малой концентрации находящимся во внеклеточном пространстве. Уровень глутамата регулируется его транспортером EAAT2 (GLLT-1), который экспрессируется на глиальных клетках [26]. Предполагается, что кетамин, ингибируя внесинаптические NMDA-рецепторы, предупреждает тоническую активацию последних, что в последующем приводит к повышению функции пирамидных нейронов. Исходно при стимуляции кортикальных внесинаптических NMDA-рецепторов через mTOP-сигнальный путь ингибируется синтез белка, поддерживающего синаптический гомеостаз. Таким образом, блокируя NMDA-рецепторы, кетамин дезингибирует синтез белка и за счет этого механизма может вызывать антидепрессивный эффект. В подтверждение данного предположения приводятся сведения о том, что эффект кетамина не снижается у мышей, лишенных GluN2B-содержащих NMDA-рецепторов [27]. При этом следует иметь в виду, что взаимодействие кетамина с GluN2B субъединицей не является избирательным. Селективные антагонисты GluN2B-содержащих рецепторов вызывают быстро развивающийся антидепрессантоподобный эффект в экспериментах на грызунах [28]. При «изъятии» этих рецепторов у мышей отмечалось усиление синтеза белков и повышение электрической активности в префронтальной коре параллельно с развитием положительных сдвигов в поведении на различных моделях депрессии. Значение избирательного взаимодействия с GluN2B подтверждается и тем фактом, что селективные блокаторы этой субъединицы (траксопродил) могут оказывать антидепрессивное действие у человека, но этот эффект развивается не так быстро, как при введении кетамина [29]. Однако это соединение обладает значительным аффинитетом к сигма-1-рецепторам, которые, как показано, также могут быть мишенью для антидепрессантов.

В ряде работ исследовано влияние кетамина на нейрональную активность в латеральной габенуле (Lhb).

Эта часть эпиталамуса, как считают, обеспечивает связи между передним мозгом и моноаминергическими функциональными системами среднего мозга. Глутаматергические нейроны Lhb активируются аверсивными стимулами, в том числе в ситуации острого стресса, и оказывают ингибирующее влияние на функцию дофаминергических нейронов среднего мозга посредством связей с ГАМКергическими нейронами [30]. Повышенная активность Lhb отмечена в экспериментах на разных моделях депрессивного поведения, а также у пациентов, страдающих депрессией [31]. Кетамин снижает активность Lhb нейронов in vitro, а также в опытах на животных. В последнем случае параллельно регистрируется антидепрессантоподобный эффект препарата.

AMPA-рецепторы

Наряду с многочисленными исследованиями, связывающими антидепрессивный эффект кетамина с влиянием на функцию NMDA-рецепторов, накапливаются доказательства вовлечения AMPA-рецепторов в механизмы возникновения этого эффекта. AMPA-рецепторы, ионотропные рецепторы глутамата, обнаружены практически во всех структурах головного мозга, они представляют собой тетрамерные ионные каналы, которые могут состоять из субъединиц четырех типов. AMPA-рецепторам принадлежит значительная роль в синаптической пластичности, а именно в договременной синаптической потенциации и длительном синаптическом подавлении [32].

Предварительно введенный в подпороговой дозе агонист AMPA-рецепторов усиливает антидепрессантоподобное действие кетамина на моделях депрессивного поведения [33]. Напротив, NBQX, антагонист рецепторов, предотвращает этот эффект [34]. При этом NBQX не влияет на эффект «классических» (моноаминергических) антидепрессантов на тех же моделях [35]. Кетамин индуцирует усиление AMPA-опосредованной синаптической передачи в медиальной префронтальной коре и гиппокампе у крыс. При отсутствии у мышей одной из субъединиц (GluA2) AMPA-рецептора кетамин не вызывает антидепрессантоподобного эффекта [23].

Внутриклеточные сигнальные системы

Нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor — BDNF) относится к нейротрофинам, веществам, стимулирующим и поддерживающим развитие нейронов. BDNF и его рецептор TrkB (тирозинкиназный рецептор B), по-видимому, играют существенную роль в патогенезе депрессии и, возможно, в терапевтических механизмах ряда антидепрессантов [36]. В опытах на мышах показано, что антидепрессантоподобный эффект кетамина не развивается у животных, нокаутированных по гену, кодирующему синтез BDNF. Ингибитор TrkB ANA-12 подавляет действие R-кетамина и S-кетамина на моделях депрессии у животных [37]. Последующие исследования подтверждают «заинтересованность» каскада BDNF-TrkB в эффектах кетамина и его энантиомеров.

Мишень рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin — mTOR) — протеинкиназа серин/ треониновой специфичности, обнаруживается в клетке как субъединица внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов TORC1 и TORC2. В составе этих комплексов mTOR регулирует рост, пролиферацию клетки, синтез белка. В ЦНС сигнальный путь, контролируемый mTOR, регулирует развитие нейронов, синаптическую пластичность, когнитивные функции [38, 39].

Показано, что иммунодепрессант рапамицин, ингибитор mTOR, подавляет антидепрессантоподобное действие кетамина на моделях у грызунов [39]. Получены данные, указывающие на то, что кетамин может увеличивать количество и плотность синаптических шипиков в нейронной сети префронтальной коры за счет активации сигнального пути TORC1 [40].

В тесте принудительного плавания кетамин уменьшает время неподвижности и при этом повышает уровень mTOP и BDNF в гиппокампе животных [40]. Кетамин и его метаболиты (норкетамин, S-гидроксиноркетамин) демонстрируют антидепрессантоподобный эффект за счет повышения, по мнению авторов, уровня фосфорилирования mTOR [40].

В ряде работ показано, что кетамин индуцирует синаптогенез и устраняет синаптический дефицит, вызванный хроническим стрессом. Кетамин и его энантиомеры в течение 7—8 дней восстанавливают пониженную плотность дендритных шипиков у мышей после однократного введения, что может свидетельствовать о протяженности во времени такого эффекта. S-кетамин менее чем за 1 ч устраняет дефицит дендритных шипиков в пирамидных нейронах крыс с депрессивноподобным фенотипом [41, 42].

Опиоидергическая система

Кетамин взаимодействует с опиоидными рецепторами с аффинитетом к подтипам: мю > каппа > дельта. При этом S-энантиомер связывается с мю-рецепторами и каппа-рецепторами активнее, чем R-энантиомер. Предварительное введение антагониста опиоидных рецепторов налтрексона (50 мг) значительно снижает антидепрессивное действие кетамина у пациентов с резистентным БДР, не уменьшая его диссоциативного эффекта [43]. Напротив, налтрексон не влиял на действие кетамина у пациентов с депрессией, вызванной злоупотреблением алкоголя. Антидепрессивный эффект кетамина отмечен у лиц, одновременно получавших анальгетики — агонисты опиоидных рецепторов (метадон, бупренорфин). Таким образом, значение опиоидергической системы в антидепрессивном действии кетамина представляется пока неясным.

Метаболиты кетамина

Кетамин — рацемическая смесь равных частей R-кетамина и S-кетамина. Аффинитет S-кетамина к NMDA-рецепторам приблизительно в 4 раза выше, чем у R-кетамина. Анальгетическая активность S-энантиомера также превышает таковую R-энантиомера, однако психозомиметические эффекты у последнего проявляются в меньшей степени. Так, частота возникновения психозомиметических эффектов у пациентов с орофациальной болью при использовании S-кетамина оказалась выше, нежели в случае применения R-кетамина, несмотря на то что доза первого (0,45 мг/кг) была меньше дозы второго (1,8 мг/кг). В другом исследовании R-кетамин не вызывал психозомиметических эффектов у здоровых добровольцев, большинство из них испытывали чувство релаксации, тогда как при введении S-кетамина в той же дозе регистрировали галлюцинации, феномен деперсонализации и проч. [14, 44].

В опытах на обезьянах посредством позитронно-эмиссионной томографии получены данные, свидетельствующие о том, что индуцированное S-кетамином увеличение высвобождения дофамина в полосатом теле можно до известной степени поставить в связь с возникновением психозомиметических эффектов у человека. При введении R-кетамина такой феномен не отмечен. В экспериментах на различных моделях показано, что R-кетамин оказывает более выраженное и продолжительное антидепрессантоподобное действие.

R-кетамин и S-кетамин в печени первоначально метаболизируются до R-норкетамина и S-норкетамина посредством CYP2B6 либо CYP3A4, затем до R-дегидроноркетамина и S-дегидроноркетамина. Гидроксилирование R-норкетамина и S-норкетамина в шестом положении приводит к образованию R-гидроксиноркетамина и S-гидроксиноркетамина соответственно. Исходные R-кетамин и S-кетамин метаболизируются также до R-гидроксикетамина и S-гидроксикетамина.

На основании результатов проведенных исследований можно полагать, что R-кетамин окажется более безопасным антидепрессантом, нежели (R, S)-кетамин и S-кетамин. Однако в марте 2019 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «S-кетамин, назальный спрей» для лечения резистентной депрессии, обставив его применение рядом условий и ограничений. Клинические исследования R-кетамина в настоящее время продолжаются.

В условиях эксперимента и клинических исследованиях получены данные, свидетельствующие об участии метаболитов кетамина в формировании его антидепрессивного эффекта. Так, S-норкетамин, но не R-кетамин вызывает антидепрессантоподобный эффект, сопоставимый по выраженности с действием исходного соединения. Антагонисты AMPA-рецепторов не влияют на эффект S-норкетамина в отличие от кетамина и его энантиомеров. Это позволяет авторам предположить, что активация упомянутых рецепторов не является необходимым звеном для формирования эффекта S-норкетамина. В то же время влияние S-норкетамина на передачу сигнала в системе BDNF-TrkB и mTOR представляется значимым в механизме возникновения его антидепрессантоподобного эффекта у грызунов [44].

R-гидроксиноркетамин (R-HNK) не вызывает антидепрессантоподобного эффекта на моделях у грызунов, хотя исходный R-кетамин в тех же условиях эксперимента оказывает такое действие. Предварительное введение тиклопидина, ингибитора цитохрома P450, увеличивает содержание R-кетамина в крови, при этом R-HNK в крови не обнаруживается. В присутствии тиклопидина R-кетамин вызывает антидепрессантоподобный эффект в дозах, которые до применения ингибитора цитохрома P450 поведение животных не изменяли [44].

Прямое введение R-кетамина в структуры головного мозга вызывает антидепрессантоподобный эффект, что может служить подтверждением действия исходного соединения, а не его метаболитов. Однако в серии исследований группы P. Zanos показано, что эффект R-кетамина может быть, по крайней мере отчасти, обусловлен превращением его в R-HNK. Антидепрессантоподобный эффект последнего реализуется, вероятно, через активацию  AMPA-рецептора, поскольку его антагонист предупреждает действие R-HNK [44].

Заключение

Более 60 лет тому назад в медицинской практике появились первые эффективные препараты для лечения депрессии. Эти лекарственные средства, а также последовавшие за ними препараты вызывали антидепрессивный эффект, как считали, за счет стимуляции моноаминергических процессов в головном мозге — нарушения обратного нейронального захвата медиатора или ингибирования  МАОА, фермента, инактивирующего медиатор в пресинаптическом нейроне. Эти события послужили серьезным основанием для формирования моноаминергической гипотезы возникновения депрессии. Постепенно накапливались сведения о том, что дефицит моноаминергических процессов, по-видимому, не является единственным фактором, влекущим за собой возникновение депрессивного состояния. Для объяснения патологии в эмоциональной сфере привлекались данные о генетической предрасположенности, биопсихосоциальные факторы, изменения в системе «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» и др. Обнаружено, что при депрессивном состоянии страдают нейропластические процессы в головном мозге, возникает десинхроноз циркадных ритмов.

Параллельно изменялась трактовка сведений применительно к механизмам действия антидепрессантов. В настоящее время влияние на передачу импульсов в моноаминергических синапсах рассматривается как один из начальных этапов преобразований в головном мозге, приводящих в итоге к антидепрессивному эффекту.

Появление значительного количества новых антидепрессантов не компенсировало недостатки, выявленные еще у первых представителей группы, — это медленное развитие терапевтического действия, отсутствие эффекта у значительной части пациентов.

В отличие от традиционных антидепрессантов антагонист NMDA-рецепторов кетамин вызывает эффект быстро — в течение нескольких часов, при этом у пациентов с резистентной депрессией. Выполненные в течение 20 лет экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о многокомпонентности в механизме антидепрессивного действия кетамина. В свете весьма сложных патологических процессов, формирующих возникновение депрессии, это не представляется удивительным.

Препятствием на пути более широкого использования кетамина в качестве антидепрессанта являются его побочные эффекты, в первую очередь психозомиметические. Неудобен с практической точки зрения и наиболее эффективный способ его введения — в вену. В рамках осторожного оптимизма можно надеяться на появление новых антидепрессантов, сходных по свойствам и механизмам действия с кетамином, но при этом лишенных его психозомиметического эффекта. Работы в этом направлении ведутся.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
  1. Murray CJ, Vos T, Lorano R, et al. Disabitity-adjasted life years (DALY) for
    291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010; a systemic analysis. Lancet. 2012;380:2197-2223.
    https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61689-4
  2. O’Donnel JM, Bies RR, Shelton RC. Drug therapy of depression and anxiety
    disorders. In: Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th edition; 2018;267-277.
  3. Skolnick P. Antidepressants for the new millennium. Eur J Pharmacol.
    1999;375(1-3):31-40.
  4. Trullas R, Skolnick P. Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. Eur J Pharmacol. 1990 Aug 21;185(1):1-10 PMID: 2171955.
    https://doi.org/10.1016/0014-2999(90)90204-j
  5. Lodge D, Mercier MS. Ketamine and phencyclidine: the good, the bad and
    the unexpected. Br J Pharmacol. 2015;172(17):4254-4276. Epub 2015 July 28.
    PMID: 26075331; PMCID: PMC4556466.
    https://doi.org/10.1111/bph.13222
  6. Patel H, Pearn ML, Patel PM, Roth DM. General anaesthetics and therapeutic gases. In: Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th edition; 2018:387-404.
  7. Peltoniemi M.A., Hagelberg N.M. Oikkola et al. Ketamine: a review of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics in anaesthesia and pain therapy. Clin Pharmacocinet. 2016;55:1059-1077.
  8. Berman R.M. Antidepressant effect of ketamine in depressed patients. Biol
    Psychiatry. 2000;47:351-354.
  9. Zarate CA Jr, Brutsche NE, Ibrahim L, Franco-Chaves J, Diazgranados N,
    Cravchik A, et al. Replication of ketamine’s antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial. Biol Psychiatry.
    2012;71(11):939-946. PubMed: 22297150.
  10. Zarate CA. A randomized trial of an NMDA-antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:856-864.
  11. Зефиров А.Л., Ситдикова Г.Ф. Ионные каналы возбудимой клетки
    (структура, функция, патология). Казань: Арт-кафе; 2010.
    Zefirov AL, Sitdikova GF. Ionnye kanaly vozbudimoj kletki (struktura,
    funktsiya, patologiya), Kazan: Art-kafe; 2010.
  12. Adell A. Brain NMDA Receptors in Schizophrenia and Depression. Biomolecules. 2020;10(6):947. PMID: 32585886; PMCID: PMC7355879.
    https://doi.org/10.3390/biom10060947
  13. Skolnick P, Popik P, Trullas R. Glutamate-based antideptessants: 20 years
    on. Trends Pharm Sci. 2009;30:563-569.
  14. Yang C, Yang J, Luo A, et al. Molecular and cellular underlying the antidepressant effects of ketamine enantiomers and its metabolites. Translational
    Psychiatry. 2019;9:280-291.
  15. Breier A, Malhotra AK, Pinals DA, Weisenfeld NI, Pickar D. Association of
    ketamine-induced psychosis with focal activation of the prefrontal cortex in
    healthy volunteers. Am J Psychiatry. 1997;154(6):805-811. PubMed: 9167508.
  16. Homayoun H, Moghaddam B. NMDA receptor hypofunction produces opposite effects on prefrontal cortex interneurons and pyramidal neurons. J Neurosci. 2007;27(43):11496-11500. PubMed: 17959792.
  17. Neske GT, Patrick SL, Connors BW. Contributions of diverse excitatory and
    inhibitory neurons to recurrent network activity in cerebral cortex. J Neurosci. 2015;35(3):1089-1105. PubMed: 25609625.
  18. Seamans J. Losing inhibition with ketamine. Nat Chem Biol. 2008;4(2):91-93 PubMed: 18202677.
  19. Kotermanski SE, Johnson JW. Mg2+ imparts NMDA receptor subtype selectivity to the Alzheimer’s drug memantine. J Neurosci. 2009;29(9):2774-2779.
    PubMed: 19261873.
  20. Khlestova E, Johnson JW, Krystal JH, Lisman J. The Role of GluN2C-Containing NMDA Receptors in Ketamine’s Psychotogenic Action and in Schizophrenia Models. J Neurosci. 2016;36(44):11151-11157. PubMed: 27807157.
  21. Moghaddam B, Adams B, Verma A, Daly D. Activation of glutamatergic
    neurotransmission by ketamine: a novel step in the pathway from NMDA
    receptor blockade to dopaminergic and cognitive disruptions associated with
    the prefrontal cortex. J Neurosci. 1997;17(8):2921-2927. PubMed: 9092613.
  22. Pozzi L, Pollak Dorocic I, Wang X, Carlen M, Meletis K. Mice lacking
    NMDA receptors in parvalbumin neurons display normal depression-related behavior and response to antidepressant action of NMDAR antagonists.
    PLoS One. 2014;9(1):e83879. PubMed: 24454710.
  23. Nosyreva E, Szabla K, Autry AE, Ryazanov AG, Monteggia LM, Kavalali
    ET. Acute suppression of spontaneous neurotransmission drives synaptic potentiation. J Neurosci. 2013;33(16):6990-7002. PubMed: 23595756.
  24. Gideons ES, Kavalali ET, Monteggia LM. Mechanisms underlying differential effectiveness of memantine and ketamine in rapid antidepressant responses. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(23):8649-8654. PubMed: 24912158.
  25. Hardingham GE, Bading H. Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor
    signalling: implications for neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurosci.
    2010;11(10):682-696. PubMed: 20842175.
  26. Guo H, Lai L, Butchbach ME, Stockinger MP, Shan X, Bishop GA, et al.
    Increased expression of the glial glutamate transporter EAAT2 modulates excitotoxicity and delays the onset but not the outcome of ALS in mice. Hum
    Mol Genet. 2003;12(19):2519.2532. PubMed: 12915461.
  27. Miller OH, Yang L, Wang CC, Hargroder EA, Zhang Y, Delpire E, et al.
    GluN2B-containing NMDA receptors regulate depression-like behavior and
    are critical for the rapid antidepressant actions of ketamine. Elife.
    2014;3:e03581. PubMed: 25340958.
  28. Kiselycznyk C, Jury NJ, Halladay LR, Nakazawa K, Mishina M, Sprengel
    R, et al. NMDA receptor subunits and associated signaling molecules mediating antidepressant-related effects of NMDA-GluN2B antagonism. Behav
    Brain Res. 2015;287:89-95. PubMed: 25800971.
  29. Preskorn SH, Baker B, Kolluri S, Menniti FS, Krams M, Landen JW. An
    innovative design to establish proof of concept of the antidepressant effects
    of the NR2B subunit selective N-methyl-D-aspartate antagonist, CP-101,606, in patients with treatment-refractory major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol. 2008;28(6):631-637. PubMed: 19011431.
  30. Hikosaka O. The habenula: from stress evasion to value-based decision-making. Nat Rev Neurosci. 2010;11(7):503-513. PubMed: 20559337.
  31. Boulos LJ, Darcq E, Kieffer BL. Translating the Habenula-From Rodents
    to Humans. Biol Psychiatry. 2017 Feb 15;81(4):296-305.
  32. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Regulatory mechanisms of
    AMPA receptors in synaptic plasticity. Nat Rev Neurosci. 2007;8(2):101-113.
    PubMed: 17237803.
  33. Zhou W, Wang N, Yang C, Li XM, Zhou ZQ, Yang JJ. Ketamine-induced
    antidepressant effects are associated with AMPA receptors-mediated upregulation of mTOR and BDNF in rat hippocampus and prefrontal cortex. European Psychiatry. 2014;29(7):419-423. PubMed: 24321772.
  34. Koike H, Chaki S. Requirement of AMPA receptor stimulation for the sustained antidepressant activity of ketamine and LY341495 during the forced
    swim test in rats. Behav Brain Res. 2014;271:111-115. PubMed: 24909673.
  35. Wolak M, Siwek A, Szewczyk B, Poleszak E, Pilc A, Popik P, et al. Involvement of NMDA and AMPA receptors in the antidepressant-like activity of
    antidepressant drugs in the forced swim test. Pharmacol Rep. 2013;65(4):991-997 PubMed: 24145093.
  36. Autry AE, Monteggia LM. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders. Pharmacol Rev. 2012;64(2):238-258. PubMed: 22407616.
  37. Lepack AE, Fuchikami M, Dwyer JM, Banasr M, Duman RS. BDNF release is required for the behavioral actions of ketamine. Int J Neuropsycho-pharmacol. 2014;18(1):pyu033.
  38. Saxton RA, Sabatini DM. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell. 2017;168:960-976.
    https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.004
  39. Switon K, et al. Molecular neurobiology of mTOR. Neuroscience. 2017;341:112-153.
    https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2016.11.017
  40. Yang C, et al. Acute administration of ketamine in rats increases hippocampal BD-NF andmTOR levels during forced swimming test. Ups J Med Sci. 2013;118:3-8.
    https://doi.org/10.3109/03009734.2012.724118
  41. Li N, et al. mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists. Science. 2010;329:959-964.
  42. Dong C, et al. Rapid and sustained antidepressant action of the mGlu2/3
    receptor antagonist MGS0039 in the social defeat stress model: comparison
    with ketamine. Int J Neuropsychopharmacol. 2017;20:228-236.
  43. Williams NR, et al. Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonisms. Am J Psychiatry. 2018;175:1205-1215.
  44. Zanos P, et al. Ketamine and ketamine metabolite pharmacology: Insights
    into therapeutic mechanisms. Pharm Rev. 2018;70(3):621-660.

Поступила 25.01.2021
Received 25.01.2021
Принята к печати 27.01.2021
Accepted 27.01.2021

Запись опубликована в рубрике 2021 год, Российский журнал боли. Добавьте в закладки постоянную ссылку.

Добавить комментарий