© Л.В. КУЗНЕЦОВА, Н.Ю. КЛИШИНА, М.Н. КАРПОВА, М.Л. КУКУШКИН

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии», Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Введение. При диагностике и лечении целого ряда болевых синдромов необходимо учитывать особенности болевого восприятия у людей разного возраста. Боль является наиболее частым симптомом у пожилых людей и встречается у 62—73% пациентов. Влияние возраста на интенсивность восприятия боли до настоящего времени остается недостаточно изученным. Исследования болевой чувствительности у пожилых пациентов дают противоречивые результаты. По данным одних авторов, болевые пороги у пожилых пациентов повышаются, по данным других исследователей — понижаются или остаются неизменными. Результаты исследований изменения ноцицептивных реакций и болевого поведения у животных на протяжении жизни также неоднозначны.

Цель исследования. Изучение особенностей изменения болевой чувствительности (по тесту Tail flick) у крыс-самцов линии Wistar разного возраста (3 мес, 10 мес и 18 мес) после однократного внутрибрюшинного введения конвульсанта пентилентетразола (ПТЗ) в субсудорожных и судорожных дозах.

Материал и методы. Проведено 2 серии опытов по одной и той же схеме на одних и тех же животных разного возраста. Во всех сериях опытов ПТЗ вводили однократно внутрибрюшинно в субсудорожной дозе 15 мг/кг и в судорожной дозе 60 мг/кг. Контрольным животным такого же возраста в аналогичных условиях опыта вводили физиологический раствор. Тяжесть судорожной реакции в ответ на введение ПТЗ оценивали по общепринятой шкале и выражали ее в баллах. Порог болевой чувствительности (ПБЧ) оценивали в тесте Tail flick при помощи прибора Ugo Basile (Италия), позволяющего подавать сфокусированный пучок света на хвост животного и фиксировать время появления болевой реакции (латентный период — ЛП) по отведению хвоста животного. Величина ПБЧ измерялась в секундах. ПБЧ у животных определяли до введения ПТЗ, а также через 30 мин, 24 ч и 6 сут после его введения.

Результаты. До введения ПТЗ у крыс возрастзависимого изменения ПБЧ не обнаружено. Однако введение субсудорожной и судорожной доз ПТЗ имело возрастзависимые особенности изменения ПБЧ. Введение 3-месячным животным ПТЗ в субсудорожной дозе оказывало проноцицептивное действие, а в судорожной дозе — антиноцицептивное. У животных в возрасте 10 мес характер изменения болевой чувствительности после введения ПТЗ был другим. Субсудорожная доза ПТЗ не влияла на ПБЧ, а введение ПТЗ в судорожной дозе вызывало краткосрочное антиноцицептивное действие только через 30 мин после введения. У этих же животных в возрасте 18 мес субсудорожная и судорожная дозы ПТЗ вызывали антиноцицептивное действие в течение всего периода наблюдения (6 дней). Выявлены особенности возрастных изменений ПБЧ в контрольной группе животных с введением физиологического раствора. У этих животных имелась тенденция изменения ПБЧ, схожая с группой животных с введением субсудорожной дозы ПТЗ: снижение ПБЧ после введения физиологического раствора в возрасте 3 и 10 мес и повышение ПБЧ в возрасте 18 мес.

Заключение. В результате исследования установлено, что введение субсудорожных доз ПТЗ у молодых животных оказывает ноцицептивный эффект, у стареющих животных — антиноцицептивный. Введение судорожных доз ПТЗ оказывает антиноцицептивное действие независимо от возраста животных.

Ключевые слова: субсудорожные и судорожные дозы пентилентетразола, острая боль, судороги, ноцицептивное и антиноцицептивное действие, крысы.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Кузнецова Л.В. — https://orcid.org/0000-0002-0691-3690

Клишина Н.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-1348-1857

Карпова М.Н. — https://orcid.org/0000-0002-4338-5567

Кукушкин М.Л. — https://orcid.org/0000-0002-9406-5846

Автор, ответственный за переписку: Карпова М.Н. — e-mail: karpovamn@gmail.com; тел.: +7(985)973-7958

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Кузнецова Л.В., Клишина Н.Ю., Карпова М.Н., Кукушкин М.Л. Влияние однократного введения пентилентетразола в субсудорожных и судорожных дозах на острую боль у крыс линии Wistar разного возраста. Российский журнал боли. 2021;19(1):5–10. https://doi.org/10.17116/pain2021190115

© L.V. KUZNETSOVA, N.Yu. KLISHINA, M.N. KARPOVA, M.L. KUKUSHKIN

Research Institute of General Pathology and Pathophysiology, Moscow, Russia

ABSTRACT

Background. The peculiarities of pain perception in people of different ages should be considered in diagnosis and treatment of some pain syndromes. Pain is the most common symptom in elderly people and occurs in 62-73% of patients. The effect of age on pain perception is still unclear. Studies of pain sensitivity in elderly patients result contradictory data. According to some authors, pain thresholds are increased in elderly patients. Other researchers report reduced or intact pain thresholds. Data on nociceptive responses and pain behavior in animals throughout their life are also ambiguous.

Objective. To study the peculiarities of pain sensitivity (Tail flick test)in male Wistar rats of different ages (3, 10 and 18 months) after a single intraperitoneal injection of pentylenetetrazole(PTZ)in sub-convulsive and convulsivedoses.

Material and methods. There weretwo series of experiments according to the same scheme on the same animals of different ages. In all series, PTZ was injected once intraperitoneally at a sub-convulsive dose of 15 mg/kg and convulsivedose of 60 mg/kg. Control animals of the same age were injected with saline solution under similar experimental conditions. Severity of convulsivereaction in response to PTZ administration was assessed according to the generally accepted scale and expressed in scores. Pain threshold (PT) was assessed using the Tail flick test (Ugo Basile, Italy). This device ensures a focused light beam to be applied to the animal’s tail. The time of pain reaction onset (latency period, LP) is estimated considering the animal’s tail abduction. PT was measured in seconds. PT was determined prior to PTZ administration, after 30 min, 24 hours and 6 days.

Results. No age-dependent changes in PT were found in rats before PTZ injection. However, sub-convulsive and convulsivedoses of PTZ had age-dependent features of PT. PTZ administration in 3-month-old animals at a sub-convulsive dose had a pronociceptive effect, injection of convulsive dose — antinociceptive effect. In animals aged 10 months, changes in pain sensitivity after PTZ administration were other. Sub-convulsive dose of PTZ did not affect the PT, administration of convulsive dose caused a short-term antinociceptive effect only in 30 minutes after injection. In the same animals aged 18 months, sub-convulsive and convulsivedoses of PTZ caused antinociceptive effect throughout the entire follow-up period (6 days). In the control group, we found the peculiarities of age-related changes of PT after saline solution injection. These patterns were similar to those after injection of sub-convulsive dose of PTZ (reduced PT after saline solution injection at the age of 3 and 10 months and increased PT at the age of 18 months). Conclusion. Administration of sub-convulsive doses of PTZ results a nociceptive effect in young animals and antinociceptive effect in aging animals. Injection of convulsive doses of PTZ has an antinociceptive effect regardless the age of the animals.

Keywords: sub-convulsive and convulsive dosesof pentylenetetrazole, acute pain, seizures, nociceptive and antinociceptive effects, rats.

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Kuznetsova L.V. — https://orcid.org/0000-0002-0691-3690

Klishina N.Yu. — https://orcid.org/0000-0002-1348-1857

Karpova M.N. — https://orcid.org/0000-0002-4338-5567

Kukushkin M.L. — https://orcid.org/0000-0002-9406-5846

Corresponding author: Karpova M.N. — e-mail: karpovamn@gmail.com

TO CITE THIS ARTICLE:

Kuznetsova LV, Klishina NYu, Karpova MN, Kukushkin ML. Effect of a single injection of pentylenetetrazole in sub-convulsive and convulsive doses on acute pain in Wistar rats of different age. Russian journal of pain. 2021;19(1):5–10. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/pain2021190115

Введение

Боль является наиболее частым симптомом у пожилых людей и встречается у 62—73% пациентов [1, 2]. Вместе с тем популяционные исследования показывают, что, несмотря на увеличение распространенности боли с возрастом, самая высокая интенсивность боли наблюдается в среднем возрасте (45—65 лет) [3]. Восприятие боли часто изменено у пожилых людей. В ряде исследований было показано прогрессирующее снижение болевой чувствительности с возрастом, но также были многочисленные сообщения об отсутствии возрастной разницы [4—6]. Результаты исследований изменения ноцицептивных реакций и болевого поведения у животных на протяжении жизни также неоднозначны [7, 8]. Вместе с тем доказано, что с возрастом меняется активность в периферических и центральных структурах ноцицептивной системы. Наблюдается заметное снижение плотности миелинизированных и немиелинизированных нервных волокон [9], увеличивается время передачи сигнала и снижается амплитуда вызванных ответов на ноцицептивные стимулы [10, 11]. У пожилых людей восприятие боли ассоциировано с активацией медленных немиелинизированных тонких С-афферентов, в то время как молодые люди ощущают боль при активации миелинизированных А-дельта-ноцицептивных волокон [12]. Несмотря на снижение скорости проведения болевого сигнала, возникающая после введения капсаицина гипералгезия сохраняется у пожилых более длительное время [13]. Пожилые люди хуже переносят боль и испытывают боль в течение более длительного времени после повреждения тканей [14]. Следует отметить, что формальное противоречие между снижением восприятия повреждающего стимула и длительным персистированием болевого синдрома в пожилом возрасте может быть обусловлено возрастзависимыми нейропластическими особенностями мозга, влияющими на динамику и выраженность центральной сенситизации структур ноцицептивной системы, которая в настоящее время рассматривается в качестве патофизиологической основы хронических болевых синдромов [15, 16].

Ранее нами было показано, что у крыс линии Wistar в возрасте 3 мес введение ПТЗ в субсудорожной дозе 15 мг/ кг оказывало проноцицептивное действие, снижая ПБЧ, а в судорожной дозе 60 мг/кг — антиноцицептивное действие [17]. Целью настоящего исследования явилось продолжение изучения особенностей изменения болевой чувствительности у этих же животных в возрасте 10 и 18 мес.

Таблица 1. Изменение порогов болевой чувствительности у крыс линии Wistar в возрасте 10 мес после введения ПТЗ в дозах

15 и 60 мг/кг в тесте Tailflick, Мe (Q1; Q3)

	Физраствор (n=11)	ПТЗ 15 мг/кг (n=10)	ПТЗ 60 мг/кг (n=9)
ЛП (с)	ЛП (с)	ЛП (с)
До введения препаратов	3,5 (2,8; 4,2)	3,4 (2,8; 4,6)	4,4 (3,1; 5,2)
30 мин после введения препаратов	2,8 (2,3; 3,4)	3,45 (3,4; 3,9)	9,04 (6; 10,1)*х^+0
24 ч после введения препаратов	2,7 (2,4; 3,8)	2,8 (2,4; 3,2)	4,1 (3,7; 4,5)
6 сут после введения препаратов	3,6 (2,8; 3,6)	3,75 (3,2; 3,8)	3,7 (2,9; 4,1)

Table 1. Pain threshold changes in Wistar rats at the age of 10 months after PTZ administration at doses of 15 and 60 mg/kg in Tail flick test, Me (Q1; Q3)

Примечание. ЛП — латентный период появления болевой реакции; ^*p=0,021 по сравнению с соответствующими показателями до введения препаратов; ^xp=0,038 по сравнению с соответствующими показателями через 24 ч после введения препаратов; ^{^}p=0,015 по сравнению с соответствующими показателями через 6 сут после введения препаратов; ⁺p=0,0014 по сравнению с соответствующими показателями группы контроля; ⁰p=0,017 по сравнению с соответствующими показателями группы с введением ПТЗ в дозе 15 мг/кг.

Note. ЛП — latent period of pain reaction; ^*p=0.021 in comparison with the corresponding indicators before drug administration; ^xp=0.038 compared with the corresponding indicators 24 hours after the administration of drugs; ^{^}p=0.015 compared with the corresponding indicators 6 days after the administration of drugs; ⁺p=0.0014 in comparison with the corresponding indicators of the control group; ⁰p=0.017 in comparison with the corresponding indicators of the group with the introduction of PTZ at a dose of 15 mg/kg.

Таблица 2. Изменение порогов болевой чувствительности у крыс линии Wistar в возрасте 18 мес после введения ПТЗ в дозах

15 и 60 мг/кг в тесте Tailflick, Me (Q1; Q3)

	Физраствор (n=9)	ПТЗ 15 мг/кг (n=9)	ПТЗ 60 мг/кг (n=9)
ЛП (с)	ЛП (с)	ЛП (с)
До введения препаратов	5,05 (4,6; 5,3)	4,2 (3,8; 4,4)	5 (3,6; 5,9)
30 мин после введения препаратов	5,4 (4,5; 6,2)	5,1 (4,6; 5,6)**	8 (5; 14)*#
24 ч после введения препаратов	5,75 (5,2; 6,85)	5,5 (5; 6,4)***	6,3 (5,6; 7,9)***
6 сут после введения препаратов	5,35 (5,2; 6,85)	4,9 (4,8; 6,3)**	6,5 (5,7; 8)**+

Table 2. Pain threshold changes in Wistar rats at the age of 18 months after PTZ administration at doses of 15 and 60 mg/kg in Tail flick test, Me (Q1; Q3)

Примечание. ЛП — латентный период появления болевой реакции; ^***p=0,01, ^**p=0,02, ^*p=0,038 по сравнению с соответствующими показателями до введения препаратов; ⁺p=0,0033 по сравнению с соответствующими показателями группы с введением физиологического раствора; ^#p=0,038 по сравнению с соответствующими показателями группы с введением ПТЗ в дозе 15 мг/кг.

Note. ЛП — latent period of pain reaction; ^***p=0.01, ^**p=0.02, ^*p=0.038 compared with the corresponding indicators before the administration of drugs; ⁺p=0.0033 in comparison with the corresponding indicators of the group with the introduction of saline; ^#р=0.038 in comparison with the corresponding indicators of the group with

the administration of PTZ at a dose of 15 mg/kg.

Материал и методы

Эксперименты выполнены на крысах-самцах линии Wistar в возрасте 10 мес (n=45) массой  400—500 г и 18 мес (n=37) массой 450—550 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария при свободном доступе к воде и пищи. Все процедуры и эксперименты на животных проводили в соответствии с «Правилами надлежащей лабораторной практики», утвержденными Приказом Министерства здравоохранения РФ от 01.04.16 №199н, и Межгосударственными стандартами ГОСТ 33215-2014, ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными», соответствующими Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых в экспериментах и в других научных целях (ETS N 123, Страсбург, 18.03.86 С приложением от 15.06.06). Исследования проводили под контролем этического комитета ФГБНУ  «НИИОПП».

Проведено 2 серии опытов по одной и той же схеме на одних и тех же животных с интервалом в 8 мес. Во всех сериях опытов ПТЗ вводили однократно внутрибрюшинно в субсудорожной дозе 15 мг/кг и в судорожной дозе 60 мг/ кг. Контрольным животным такого же возраста в аналогичных условиях опыта вводили физиологический раствор.

Тяжесть судорожной реакции в ответ на введение ПТЗ оценивали по общепринятой шкале и выражали ее в баллах [18]. Пороги болевой чувствительности (ПБЧ) у животных определяли до введения ПТЗ, а также через 30 мин, 24 ч и 6 дней после его введения. Оценку изменения индивидуальной болевой чувствительности у животных проводили с помощью стандартного теста Tail flick при помощи прибора Ugo Basile (Италия), позволяющего подавать сфокусированный пучок света на хвост животного и фиксировать время появления болевой реакции (латентный период) по отведению хвоста животного. Величина ПБЧ измерялась в секундах.

Статистическую обработку данных осуществляли по алгоритмам программы Statistica 8.0. Оценку значимости показателей и различий рассматриваемых выборок проводили по U-критерию Манна-Уитни для независимых выборок и по T-критерию (парному критерию Уилкоксона) для связанных выборок. В качестве средневыборочной характеристики использовали медиану (Me), первый и третий квартили (Q1; Q3) Достоверными считали различия между группами при P<0,05.

Результаты и обсуждение

В 1-й серии опытов у животных в возрасте 10 мес однократное введение ПТЗ в субсудорожной дозе 15 мг/кг не приводило к изменению ПБЧ в тесте Tail flick (табл. 1).

Введение ПТЗ в дозе 60 мг/кг вызывало судороги тяжестью 4—5 баллов у всех животных и приводило к увеличению

ПБЧ через 30 мин на 105,45% (P=0,021). Через 24 ч и 6 суток ПБЧ не отличался от исходного уровня (см. табл. 1). У контрольных животных этой серии в аналогичных условиях опыта введение физиологического раствора не влияло на ПБЧ (см. табл. 1).

Во 2-й серии опытов у этих же животных в возрасте 18 мес введение ПТЗ в дозе 15 мг/кг приводило к увеличению ПБЧ на протяжении всего периода наблюдения (табл. 2). Через 30 мин после введения ПБЧ был выше на 21,43% (p=0,02), через 24 ч и 6 сут — на 30,95% (p=0,01) и 16,66% (p=0,02) соответственно. Введение ПТЗ в дозе 60 мг/кг вызывало судороги тяжестью 4—5 баллов у всех животных и статистически значимо увеличивало ПБЧ в течение всего периода наблюдения. Через 30 мин ПБЧ был увеличен на 60% (p=0,038), а через 24 ч и 6 суток — на 26% (p=0,01) и 30% (p=0,02) соответственно (табл. 2). У контрольных животных, как и в 1-й серии опытов, введение физиологического раствора не оказывало влияния на ПБЧ.

Для анализа особенностей возрастных изменений ПБЧ в настоящем исследовании также были использованы данные, полученные нами ранее на животных 3-месячного возраста [17]. Мы не выявили у крыс возрастзависимого изменения ПБЧ до введения ПТЗ. Однако введение субсудорожной и судорожной доз ПТЗ приводило к возраст-зависимому изменению ПБЧ. Введение 3-месячным животным ПТЗ в субсудорожной дозе оказывало проноцицептивное действие, а в судорожной дозе — антиноцицептивное [17]. У животных в возрасте 10 мес характер изменения болевой чувствительности после введения ПТЗ был другим. Субсудорожная доза ПТЗ не влияла на ПБЧ, а введение ПТЗ в судорожной дозе вызывало краткосрочное антиноцицептивное действие только через 30 мин после введения (рис. 1).

У этих же животных в возрасте 18 мес субсудорожная и судорожная дозы ПТЗ вызывали антиноцицептивное действие в течение всего периода наблюдения (6 дней)

(рис. 1, 2).

Полученные данные свидетельствуют о том, что с возрастом характер изменения ПБЧ у крыс при введении субсудорожной дозы ПТЗ драматически менялся — от снижения ПБЧ в возрасте 3 мес до повышения ПБЧ в возрасте 18 мес. В то же время судорожная доза ПТЗ не имела возрастзависимого влияния на ПБЧ: у крыс всех возрастных групп наблюдалось повышение ПБЧ.

Нельзя не отметить и особенности возрастных изменений ПБЧ в контрольной группе животных с введением физиологического раствора. У этих животных имелась тенденция изменения ПБЧ, схожая с группой животных, которым вводили субсудорожную дозу ПТЗ: снижение ПБЧ после введения физиологического раствора в возрасте 3 мес и 10 мес и повышение ПБЧ в возрасте 18 мес (рис. 3). При этом наблюдались статистически значимые отличия в возрасте 10 мес через 30 мин (p=0,0005) и 24 ч (p=0,04) после введения по сравнению с соответствующими показателями в возрасте 3 мес. В возрасте 18 мес исходное значение ПБЧ не отличалось от показателя этих же крыс в возрасте 3 мес, но после введения физиологического раствора через 30 мин, 24 ч и 6 сут показатели ПБЧ были статистически значимо выше (p=0,012; p=0,0068; p=0,0029 соответственно). Сравнение показателей животных в возрасте 18 мес и 10 мес показало, что ПБЧ у 18-месячных крыс был выше как до введения препаратов, так и на протяжении всего периода наблюдения.

Эти данные могут свидетельствовать о том, что сама по себе процедура внутрибрюшинной инъекции у 18-месячных животных является стрессорным фактором и приводит к развитию вызванной стрессом анальгезии [19, 20].

Заключение

Как известно, ПТЗ в субсудорожных дозах (10—20 мг/ кг) способен вызывать развитие состояния тревожного беспокойства и страха у людей и изменение поведения у животных по типу тревоги и страха [21, 22]. Следовательно, снижение ПБЧ после введения ПТЗ в субсудорожной дозе у крыс в возрасте 3 мес может быть связано с повышением уровня тревожности [23]. В возрасте 10 мес введение субсудорожной дозы ПТЗ не влияло на пороги ПБЧ. По всей видимости, это может быть обусловлено возраст-зависимым снижением чувствительности животных к действию ПТЗ, которое наблюдали в своих исследованиях A.  Hoeller и соавт. (2017) [24].

Антиноцицептивные реакции, обусловленные развитием генерализованных судорог тяжестью 4—5 баллов после введения ПТЗ в дозе 60 мг/кг, наблюдались нами у крыс всех возрастных групп. В среднем возрасте (10 мес) повышение порогов болевой реакции сохранялось у крыс короткое время (30 мин после введения ПТЗ), у молодых (3 мес) и зрелых (18 мес) — в течение всего периода наблюдения (до 6 дней). Известно, что эндогенные системы подавления боли могут быть активированы судорогами [25]. При этом после припадка задействуется как эндогенная опиоидная система, так и другие антиноцицептивные механизмы [26—29].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Helme RD, Gibson SJ. The epidemiology of pain in elderly people. Clinics
   in Geriatric Medicine. 2001;17:417-431.
   https://doi.org/10.1016/s0749-0690(05)70078-1
2. Tsang A, Von Korff M, Lee S, Alonso J, et al. Common persistent pain conditions in developed and developing countries: Gender and age differences
   and comorbidity with depression-anxiety disorders. The Journal of Pain.
   2008;9:883-891.
   https://doi.org/10.1016/j.jpain.2008.05.005
3. Langley PC. The prevalence, correlates, and treatment of pain in the European Union. Current Medical Research and Opinion. 2011;27:463-480.
   https://doi.org/10.1185/03007995.2010.542136
4. Gibson SJ, Farrell M. A review of age differences in the neurophysiology of
   nociception and the perceptual experience of pain. The Clinical Journal of
   Pain. 2004;20:227-239.
   https://doi.org/10.1097/00002508-200407000-00004

5. Lautenbacher S, Peters JH, Heesen M, et al. Age changes in pain perception: A systematic-review and meta-analysis of age effects on pain and tolerance thresholds. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2017;75:104-113.
   https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2017.01.039
6. El Tumi H, Johnson MI, Dantas PBF, et al. Age-related changes in pain sensitivity in healthy humans: A systematic review with meta-analysis. European Journal of Pain. 2017;21:955-964.
   https://doi.org/10.1002/ejp.1011
7. Yezierski RP. The Effects of Age on Pain Sensitivity: Preclinical Studies. Pain
   Medicine. 2012;13:27-36.
   https://doi.org/10.1111/j.1526-4637.2011.01311.x
8. Gagliese L, Farrell MJ. The neurobiology of aging, nociception and pain: An
   integration of animal and human experimental evidence. In: Gibson SJ, Weiner DK, eds. Pain in Older Persons. Seattle, WA: IASP Press; 2005.
9. Ochoa J, Mair WGP. The normal sural nerve in man. II. Changes in the axon and Schwann cells due to ageing. Acta Neuropathologica. 1969;13:217-239.
10. Desmedt JE, Cheron G. Somatosensory evoked potentials to finger stimulation in healthy octogenarians and in young adults: wave-forms, scalp topography and transit times of parietal and frontal components. Clinical Neurophysiology. 1980;50:404-425.
11. Gibson SJ, Helme RD. Age differences in pain perception and report: a review of physiological, psychological, laboratory and clinical studies. Pain Reviews. 1995;2:111-137.
12. Chakour MC, Gibson SJ, Bradbeer M, Helme RD. The effect of age on
    A-delta and C-fibre thermal pain perception. Pain. 1996;64:143-152.
13. Zheng Z, Gibson SJ, Khalil Z, et al. Age-related differences in the time
    course of capsaicin-induced hyperalgesia. Pain. 2000;85(1-2):51-58.
    https://doi.org/10.1016/s0304-3959(99)00247-x
14. Farrell MJ. Age-related changes in the structure and function of brain regions involved in pain processing. Pain Medicine. 2012;13:37-43.
    https://doi.org/10.1111/j.1526-4637.2011.01287.x
15. Guler MA, Celik OF, Ayhan FF. The important role of central sensitization
    in chronic musculoskeletal pain seen in different rheumatic diseases. Clinical Rheumatology. 2020;39(1):269-274.
    https://doi.org/10.1007/s10067-019-04749-1
16. Paladini A, Fusco M, Coaccioli S, et al. Chronic Pain in the Elderly: The
    Case for New Therapeutic Strategies. Pain Physician. 2015;18(5):863-876.
    PMID: 26431140.
17. Карпова М.Н., Кузнецова Л.В., Клишина Н.Ю., Решетник В.К., Кукушкин М.Л. Влияние однократного введения пентилентетразола в субсудорожных и судорожных дозах на острую боль у крыс линии Wistar.
    Российский журнал боли. 2019;17(3):18-21.
    Karpova MN, Kuznetsova LV, Klishina NYu, Reshetnyak VK, Kukushkin ML. The development of neuropathic pain syndrome in Wistar rats at
    different stages of chronic epileptization of the brain (chemical kindling).
    Russian Journal of Pain. 2019;17(3):18-21. (In Russ.).
    https://doi.org/10.25731/RASP.2019.03.27
18. Кузнецова Л.В., Ветрилэ Л.А., Клишина Н.Ю., Карпова М.Н. Влияние антител к глутамату на судорожную реакцию мышей
    С57Bl/6 при хроническом эпилептогенезе. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2011;3:21-24.
    Kuznetsova LV, Vetrile LA, Klishina NYu, Karpova MN. Influence of antibodies to the glutamate on convulsive reaction to mice C57Bl/6 in tern of
    chronic epileptogenesis. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental’naya terapiya. 2011;3:21-24. (In Russ.).
19. Parikh D, Hamid A, Friedman TC, et al. Stress-induced analgesia and endogenous opioid peptides: the importance of stress duration. European Journal of Pharmacology. 2011;650(2-3):563-567.
    https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2010.10.050
20. Tobaldini G, Andersen EOL, Polato JJ, et al. Pain and stress: functional evidence that supra-spinal mechanisms involved in pain-induced analgesia mediate stress-induced analgesia. Behavioural Pharmacology. 2020;31(2&3):159-
    167.
    https://doi.org/10.1097/FBP.0000000000000529
21. Калинина Т.С., Шимширт А.А, Волкова А.В. и др. Влияние анксиолитиков на тревожные реакции, обусловленные блокадой ГАМКА-рецепторов, у крыс Wistar и мышей инбредных линий Balb/С и C57Bl/6.
    Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016;79(10):3-7.
    Kalinina TS, Shimshirt AA, Volkova AV, et al. Anxiolytic effects of diazepam and afobazole on the anxiety response evoked by GABAA receptor
    blockade in Wistar rats and inbred mice of Balb/C and C57Bl/6 strains.
    Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2016;79(10):3-7. (In
    Russ.).
    https://doi.org/10.30906/0869-2092-2016-79-10-3-7
22. Jung ME, Lal H, Gatch MB, et al. The discriminative stimulus effects of
    pentylenetetrazol as a model of anxiety: recent developments. Neuroscience
    & Biobehavioral Reviews. 2002;26(4):429-39.
    https://doi.org/10.1016/s0149-7634(02)00010-6
23. King CD, Devine DP, Vierck CJ. Opioid modulation of reflex versus operant responses following stress in the rat. Neuroscience. 2007;147(1):174-182.
    https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2007.04.012
24. Hoeller AA, de Carvalho CR, Franco PLC, et al. Behavioral and Neurochemical Consequences of Pentylenetetrazol-Induced Kindling in Young
    and Middle-Aged Rats. Pharmaceuticals. 2017;10(3):75.
    https://doi.org/10.3390/ph10030075
25. Mares J, Rokyta R. Algesthesia after epileptic seizure. Physiological Research.
    2009; 58(2):279-285. PMID: 18380543.
26. Coimbra NC, Castro-Souza C, Segato EN, et al. Post-ictal analgesia: involvement of opioid, serotoninergic and cholinergic mechanisms. Brain Research. 2001;888:314-320.
    https://doi.org/10.1016/s0006-8993(00)03103-6
27. De Freitas RL, de Oliveira RC, Carvalho AD, et al. Role of muscarinic and
    nicotinic cholinergic receptors in an experimental model of epilepsy-induced
    analgesia. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2004;79:367-376.
    https://doi.org/10.1016/j.pbb.2004.08.007
28. Lee RJ, Hong JS, McGinty JF, Lomax P. Increased enkephalin and dynorphin immunoreactivity in the hippocampus of seizure sensitive Mongolian
    gerbils. Brain Research. 1987;401(2):353-358.
    https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)91420-x
29. Saria A, Marksteiner J, Humpel C, Sperk G. Pronounced increases in brain
    levels of calcitonin gene-related peptide after kainic acid induced seizures.
    Regulatory Peptides. 1989;26(3):215-223.
    https://doi.org/10.1016/0167-0115(89)90189-4
    Поступила 21.01.2021
    Received 21.01.2021
    Принята к печати 27.01.2021
    Accepted 27.01.2021