ЭФФЕКТ СУМАТРИПТАНА НА МОДЕЛИ НЕЙРОГЕННОЙ ДУРАЛЬНОЙ ВАЗОДИЛАТАЦИИ У КРЫС


Соколов А.Ю. (1,3), Мурзина А.А. (1), Осипчук А.В. (1), Самулыжко Ю.С. (2), Бабаян Л.Э. (2), Амелин А.В. (2)

(1) Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана, (2) Кафедра неврологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; (3) ФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург, Россия

Мигрень является второй по распространенности формой первичных головных болей, при этом, несмотря на широкий выбор терапевтических опций, сохраняется неудовлетворенная потребность в её лечении. Одним из способов изучения патогенеза мигрени и поиска новых антицефалгических средств служит моделирование этого состояния на животных. Ранее нами была успешно освоена и стандартизирована модель нейрогенной дуральной вазодилатации [1], суть которой заключается в прижизненной микроскопии через «закрытое краниальное окно» (ЗКО) изменений диаметра ветвей средней менингеальной артерии грызунов в ответ на чрескостное электрическое раздражение периваскулярных окончаний тройничного нерва. Модель позволяет имитировать патофизиологические события, происходящие в периферическом звене тригемино-васкулярной системы во время атаки мигрени [2].

Целью настоящей работы была фармакологическая валидация методики с использованием суматриптана как эталонного антимигренозного препарата.

Методы.

Исследование проводилось на наркотизированных (уретан 0,8 г/кг, в/б+α-хлоралоза 0,06 г/кг, в/б) крысах-самцах линии Вистар (n=19). Подготовка животного к эксперименту заключалась в катетеризации бедренных вены и артерии, установке трахеостомы, и – после фиксации головы в стереотаксе – послойном истончении с помощью микродрели теменных костей до тех пор, пока через оставшуюся интактную костную пластинку внутричерепные сосуды не становились видны. Далее на поверхность сформированного ЗКО устанавливали биполярный стимулирующий электрод и наносили минеральное масло. На протяжении опыта постоянно отслеживали параметры системной гемодинамики, концентрацию СО2 в выдыхаемом воздухе, частоту дыхания и температуру тела животного. Поиск ветви средней менингеальной артерии, реагирующей расширением на электростимуляцию ЗКО (35–50 В, 1–2 мсек, 10 Гц, 15 сек), и дальнейшее наблюдение за ней осуществляли с использованием стереомикроскопа с видеокамерой в сопряжении с программой получения и анализа изображения Altami Studio 3.4. После фотофиксации исходного диаметра и степени дилатации сосуда в ответ на электрораздражение ЗКО животным основной группы (n=9) внутривенно вводили суматриптан по кумулятивной схеме (двукратное назначение фиксированной дозы 10 мг/кг с интервалом между инфузиями 20 мин), контрольной (n=10) – физиологический раствор в аналогичном режиме. Эффект препарата оценивали путем сравнения степени расширения целевой артерии в ответ на электростимуляцию ЗКО до и спустя 20 мин после его введений, а также с результатами контрольной группы. Обработку полученных данных производили с помощью программного пакета GraphPad Prism 6, для определения значимости полученных результатов применяли непараметрические тесты с поправкой Бонферрони на множественность сравнений.

Результаты.

Медиана [Ме(Q1-Q3)] исходного диаметра исследованных артерий (n=19) составляла 57,6 (53,1–66,4) мкм; электростимуляция ЗКО сопровождалась их расширением в контрольной и основной группах до 159,8 (141,6–179,7)% и 168,9 (153,4–178,9)% от указанного значения соответственно (межгрупповое р=0,9). В отличие от физраствора суматриптан через 20 мин после второго введения вызывал значимое (р<0,001) по сравнению с контрольной группой и исходными значениями угнетение реакции расширения сосуда [112,0 (100,8–134,5)%] в ответ на электрическую стимуляцию ЗКО. Инфузия препарата также сопровождалась существенным по сравнению с контролем (р<0,01) понижением АД (к концу опыта до 75,5 (66,47–80,1)% от начального уровня); исходная частота пульса [429,5 (385,0–456,3) уд/мин] на протяжении всего эксперимента значимо не менялась.

Заключение.

В проведенном нами исследовании суматриптан подавлял нейрогенную дилатацию мелких ветвей средней менингеальной артерии. Предполагается, что за счет активации пресинаптических 5-НТ-1b/1dрецепторов, препарат тормозит индуцированное электростимуляцией ЗКО высвобождение из перивазальных тройничных афферентов кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP), препятствуя тем самым проявлению его сосудорасширяющего действия [2]. Полученные результаты совпадают с ранее опубликованными данными [3], что позволяет сделать вывод об успешной валидации модели. Освоенная методика представляется перспективным инструментом доклинического скрининга и детального исследования нейрососудистого механизма действия антимигренозных средств.

Литература

1. Соколов А.Ю., Осипчук А.В., Мурзина А.А., Любашина О.А. Материалы XXIII съезда физиологического общества имени И.П. Павлова, 2017, 910–912.
2. Akerman S., Holland P.R., Hoffmann J. Cephalalgia, 2013; 33(8): 577–592.
3. Williamson D.J., Hargreaves R.J., Hill R.G., Shepheard S.L. Cephalalgia, 1997; 17(4): 525–531.

Запись опубликована в рубрике 2018 год, Российский журнал боли. Добавьте в закладки постоянную ссылку.

Добавить комментарий