ЭФФЕКТ СУМАТРИПТАНА НА МОДЕЛИ НЕЙРОГЕННОЙ ДУРАЛЬНОЙ ВАЗОДИЛАТАЦИИ У КРЫС

Соколов А.Ю. (1,3), Мурзина А.А. (1), Осипчук А.В. (1), Самулыжко Ю.С. (2), Бабаян Л.Э. (2), Амелин А.В. (2)

(1) Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана, (2) Кафедра неврологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; (3) ФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург, Россия

Мигрень является второй по распространенности формой первичных головных болей, при этом, несмотря на широкий выбор терапевтических опций, сохраняется неудовлетворенная потребность в её лечении. Одним из способов изучения патогенеза мигрени и поиска новых антицефалгических средств служит моделирование этого состояния на животных. Ранее нами была успешно освоена и стандартизирована модель нейрогенной дуральной вазодилатации [1], суть которой заключается в прижизненной микроскопии через «закрытое краниальное окно» (ЗКО) изменений диаметра ветвей средней менингеальной артерии грызунов в ответ на чрескостное электрическое раздражение периваскулярных окончаний тройничного нерва. Модель позволяет имитировать патофизиологические события, происходящие в периферическом звене тригемино-васкулярной системы во время атаки мигрени [2].

Целью настоящей работы была фармакологическая валидация методики с использованием суматриптана как эталонного антимигренозного препарата.

Методы.

Исследование проводилось на наркотизированных (уретан 0,8 г/кг, в/б+α-хлоралоза 0,06 г/кг, в/б) крысах-самцах линии Вистар (n=19). Подготовка животного к эксперименту заключалась в катетеризации бедренных вены и артерии, установке трахеостомы, и – после фиксации головы в стереотаксе – послойном истончении с помощью микродрели теменных костей до тех пор, пока через оставшуюся интактную костную пластинку внутричерепные сосуды не становились видны. Далее на поверхность сформированного ЗКО устанавливали биполярный стимулирующий электрод и наносили минеральное масло. На протяжении опыта постоянно отслеживали параметры системной гемодинамики, концентрацию СО2 в выдыхаемом воздухе, частоту дыхания и температуру тела животного. Поиск ветви средней менингеальной артерии, реагирующей расширением на электростимуляцию ЗКО (35–50 В, 1–2 мсек, 10 Гц, 15 сек), и дальнейшее наблюдение за ней осуществляли с использованием стереомикроскопа с видеокамерой в сопряжении с программой получения и анализа изображения Altami Studio 3.4. После фотофиксации исходного диаметра и степени дилатации сосуда в ответ на электрораздражение ЗКО животным основной группы (n=9) внутривенно вводили суматриптан по кумулятивной схеме (двукратное назначение фиксированной дозы 10 мг/кг с интервалом между инфузиями 20 мин), контрольной (n=10) – физиологический раствор в аналогичном режиме. Эффект препарата оценивали путем сравнения степени расширения целевой артерии в ответ на электростимуляцию ЗКО до и спустя 20 мин после его введений, а также с результатами контрольной группы. Обработку полученных данных производили с помощью программного пакета GraphPad Prism 6, для определения значимости полученных результатов применяли непараметрические тесты с поправкой Бонферрони на множественность сравнений.

Результаты.

Медиана [Ме(Q1-Q3)] исходного диаметра исследованных артерий (n=19) составляла 57,6 (53,1–66,4) мкм; электростимуляция ЗКО сопровождалась их расширением в контрольной и основной группах до 159,8 (141,6–179,7)% и 168,9 (153,4–178,9)% от указанного значения соответственно (межгрупповое р=0,9). В отличие от физраствора суматриптан через 20 мин после второго введения вызывал значимое (р<0,001) по сравнению с контрольной группой и исходными значениями угнетение реакции расширения сосуда [112,0 (100,8–134,5)%] в ответ на электрическую стимуляцию ЗКО. Инфузия препарата также сопровождалась существенным по сравнению с контролем (р<0,01) понижением АД (к концу опыта до 75,5 (66,47–80,1)% от начального уровня); исходная частота пульса [429,5 (385,0–456,3) уд/мин] на протяжении всего эксперимента значимо не менялась.

Заключение.

В проведенном нами исследовании суматриптан подавлял нейрогенную дилатацию мелких ветвей средней менингеальной артерии. Предполагается, что за счет активации пресинаптических 5-НТ-1b/1dрецепторов, препарат тормозит индуцированное электростимуляцией ЗКО высвобождение из перивазальных тройничных афферентов кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP), препятствуя тем самым проявлению его сосудорасширяющего действия [2]. Полученные результаты совпадают с ранее опубликованными данными [3], что позволяет сделать вывод об успешной валидации модели. Освоенная методика представляется перспективным инструментом доклинического скрининга и детального исследования нейрососудистого механизма действия антимигренозных средств.

Литература