СУПРАСПИНАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ВИСЦЕРАЛЬНОЙ ГИПЕРАЛГЕЗИИ, ВЫЗВАННОЙ ВОСПАЛЕНИЕМ ТОЛСТОЙ КИШКИ


Любашина О.А. (1,2), Сиваченко И.Б. (1), Бусыгина И.И. (1), Пантелеев С.С. (1,2)

(1) ФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН,Санкт-Петербург, Россия; (2) Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана ФГБОУ ВОПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России,Санкт-Петербург, Россия

Висцеральная гипералгезия является основной причиной хронической абдоминальной боли при воспалительных заболеваниях кишечника, продолжающей беспокоить пациентов даже в период ремиссии [1, 2]. Полагают, что ведущую роль в ее развитии играют вызванные периферической патологией нарушения в супраспинальных, в частности, серотонинергических механизмах контроля болевой информации от толстой кишки [2, 3]. Однако обеспечивающие такой контроль нейрональные процессы, а также особенности их реализации и серотонин-зависимой модуляции при воспалении кишечника остаются неясными. Первым супраспинальным образованием, получающим абдоминальные болевые сигналы, является вентролатеральная ретикулярная формация продолговатого мозга (ВЛРФ) [4]. Поэтому целью экспериментов было выявление специфических реакций нейронов ВЛРФ на болевую стимуляцию толстой кишки, а также оценка эффективности действия на них модуляторов 5-НТ1А, 5-НТ3 и 5-НТ4 серотониновых рецепторов в норме и при экспериментальном колите.

Методы.

Работа выполнена на анестезированных уретаном (1,5 г/кг, в/б) самцах крыс линии Вистар. Болевую стимуляцию толстой кишки осуществляли в течение 1 мин посредством растяжения колоректальной области с помощью раздуваемого воздухом (до давления 80 мм рт. ст.) резинового баллона. Для внеклеточной регистрации активности нейронов продолговатого мозга использовали вольфрамовые микроэлектроды (кончик 1 мкм, сопротивление 12 Мом). После усиления сигнал подавали на вход звуковой карты компьютера, визуализировали и сохраняли с помощью программы Audition 3 («Adobe Corp», США). Последующую селекцию нейрональных разрядов по форме и оценку их средней частоты за минутные интервалы до, во время и после колоректального растяжения (КРР) выполняли с помощью программы Spike 2 («CED», Великобритания). Фоновую и вызванную КРР активность бульбарных нейронов оценивали до и после внутривенной инъекции 5-НТ1А-агониста буспирона (1–3 мг/кг), 5-НТ3-антагониста гранисетрона (1–2 мг/кг), 5-НТ4-миметика BIMU8 (1–2 мг/кг) или физиологического раствора. Все эксперименты проводили на двух группах животных – с исходно интактным кишечником или с экспериментальным колитом, вызванным введением пикрилсульфониевой кислоты (20 мг в 0,2 мл 50% этаноле). Графическое оформление и статистический анализ результатов производили c помощью программного пакета Origin 2015 («OriginLab Corp», США) с применением непараметрических тестов.

Результаты.

В ВЛРФ здоровых крыс были выявлены три популяции нейронов, которые по реакциям на ноцицептивное КРР были разделены на возбуждающиеся (36% зарегистрированных), тормозящиеся (24%) и индифферентные (40%). В первой группе нейронов 57% единиц реагировали возбуждением только на КРР, тогда как остальные 43% отвечали также на соматическую болевую стимуляцию (сдавливание корня хвоста). У животных с колитом в ВЛРФ было зарегистрировано большее по сравнению с нормой количество возбуждающихся клеток (48%) при меньшем числе тормозящихся (16%) и практически неизмененной доле индифферентных к КРР нейронов (36%). При этом в группе возбуждающихся клеток наблюдалось усиление реакций на КРР и до 58% возрастала доля клеток, реагирующих также на сдавливание хвоста. В норме в/в инъекции буспирона, гранисетрона и BIMU8 приводили к дозозависимому угнетению возбуждающихся при КРР нейронов ВЛРФ. При колите гранисетрон сохранял свое антиноцицепивное действие, тогда как буспирон и BIMU8 были малоэффективны.

Заключение.

В ВЛРФ продолговатого мозга локализована специфическая популяция нейронов, обеспечивающих селективный контроль болевой информации от толстой кишки. Колоректальное воспаление сопровождается увеличением числа таких клеток и усилением их реактивности не только к висцеральным, но и соматическим болевым сигналам, что может способствовать сочетанному развитию висцеральной и соматической гипералгезий. В основе выявленных перестроек может лежать усиление 5-НТ3-зависимой возбудимости бульбарных ноцицептивных нейронов и снижение эффективности действия на них тормозных серотонинергических механизмов, реализуемых через 5-НТ1А и 5-НТ4 рецепторы.

Часть работы выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 18-015-00055).

Литература

1. Bielefeldt K., Davis B., Binion D.G. Pain and Inflammatory Bowel Disease. Inflammatory bowel diseases. 2009;15 (5): 778–788.
2. Siegel C.A., MacDermott R.P. Is chronic pain an extraintestinal manifestation of IBD? Inflamm. Bowel. Dis. 2009; 15 (5): 769–771.
3. Farrell K.E., Callister R.J., Keely S. Understanding and targeting centrally mediated visceral pain in inflammatory bowel disease. Front. Pharmacol., 2014; 5: 1–27.
4. Almeida T.F., Roizenblatt S., Tufik S. Afferent pain pathways: a neuroanatomical review. Brain Res. 2004; 1000 (1–2): 40–56.

Запись опубликована в рубрике 2018 год, Российский журнал боли. Добавьте в закладки постоянную ссылку.

Добавить комментарий