Королева К.С., Шакирзянова А.В.
ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», г. Казань, Республика Татарстан, Россия
Нейрогипофизарный гормон окситоцин в ряду прочих важных свойств оказывает антиноцицептивное действие в организме позвоночных [5]. В частности, была описана его способность купировать боль при мигрени [3]. Однако механизмы данного анальгетического эффекта окситоцина остаются неизвестными.
Цель работы заключалась в изучении регуляции окситоцином болевой сигнализации в системе тройничного нерва позвоночных, играющей ключевую роль в возникновении мигрени, и, в частности, в определении клеточных структур, опосредующих его эффекты.
Эксперименты проводились на первичных культурах нейронов тройничных ганглиев крысят. С помощью метода флуоресцентной визуализации с использованием специфического кальций-чувствительного красителя Fluo-3AM (1 мкM) исследовалось действие окситоцина на уровень внутриклеточного кальция в сенсорных нейронах. С использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени изучался синтез рецепторных мРНК в тройничных нейронах на разных стадиях онтогенетического развития.
Обнаружено, что основное количество нейронов крысят сразу же после рождения (P0) – около 72% клеток, отвечают на аппликацию 1 мкМ окситоцина генерацией медленной (длящейся более 1 мин) кальциевой волны (амплитудой 133±3% от контрольных значений; n=46, р=0,001). Однако у крысят уже в возрасте 2–3 дней, как и в более старшем возрасте, лишь немногие клетки отвечали на аппликацию окситоцина в данной концентрации.
Для прояснения вероятных причин такого эффекта мы изучали особенности экспрессии рецепторов окситоцина и родственного ему гормона вазопрессина (V1a) в тройничных ганглиях, поскольку, как показано, оба типа рецепторов могут опосредовать эндогенные эффекты окситоцина [4]. Оценивался уровень синтеза рецепторных мРНК в период от 18-го дня эмбрионального (E18) до 30-го дня (P30) постнатального развития животных. Были отобраны препараты крыс в возрасте E18, E20, P0, P2 и P30. Обнаружено, что наиболее высокий уровень экспрессии мРНК обоих рецепторов определяется в возрасте 18-ти дней эмбрионального развития (E18). Однако между E18 и E20 происходил значительный спад уровня их мРНК. Самый низкий уровень экспрессии окситоциновых рецепторов определялся у животных первого дня жизни (P0), незначительно изменяясь в первые дни постнатального развития. К 30-му же дню жизни в сенсорных нейронах крыс наблюдался прирост уровня экспрессии рецепторов окситоцина. Уровень синтеза мРНК вазопрессиновых V1a рецепторов во всех исследуемых препаратах был достоверно выше, чем окситоциновых, и в целом его снижение в ходе онтогенеза происходило медленнее; при этом, наименьшее количество V1а рецепторов определялось у животных 30-го дня жизни.
Есть данные о том, что окситоцин может оказывать антиноцицептивный эффект посредством десенситизации болевых рецепторов в сенсорных нейронах. Так, например, показано действие окситоцина наASIC и TRPV1 ионные каналы в нейронах спинальных ганглиев мыши [2, 4]. В наших экспериментах окситоцин угнетал кальциевые ответы, вызванные быстрой аппликацией ГАМК в нейронах новорожденных крысят, не оказывая какоголибо действия на ответы, вызванные активацией других болевых рецепторов (TRPV1, ASIC, P2X3). Это может предполагать видовые отличия молекулярных каскадов, задействованных в эффектах окситоцина.
Таким образом, окситоцин участвует в регуляции ноцицептивной сигнализации в нейронах тройничных ганглиев крысы. При этом функционирование структур, чувствительных к окситоцину выказывает онтогенетические и видовые особенности. Высокий уровень экспрессии чувствительных к нейропептиду рецепторов в эмбриональной стадии развития крыс, указывает на их важную роль в сенсорных нейронах плода, как основных антиноцицептивных структур, призванных уменьшать болевые ощущения в процессе родов [1]. В то же время, как следует из полученных нами данных, подтверждающих выводы других авторов [6], экспрессия рецепторов нейропептидов в нейронах тройничных ганглиев млекопитающих сохраняется и в ходе постнатального развития организма, служа важным фактором регуляции ноцицепции.
Работа поддержана РФФИ (грант №17-04-01811).
Литература
|
1. Mazzuca M., et al. Newborn analgesia mediated by oxytocin
during delivery // Front Cell Neurosci, 2011; 5: 3. 2. Nersesyan Y., et al. Oxytocin modulates nociception as an agonist of pain-sensing TRPV1 //Cell Rep, 2017; 21(6): 1681–1691. 3. Phillips W.J., et al. Relief of acute migraine headache with intravenous oxytocin: report of two cases // J Pain Palliat Care Phar- |
macother, 2006; 20(3): 25–28.
4. Qiu F., et al. Oxytocin inhibits the activity of acid-sensing ion
channels through the vasopressin, V1A receptor in primary sensory
neurons // Br J Pharmacol, 2014; 171(12): 3065–3076. 5. Tracy L.M., et al. Oxytocin and the modulation of pain experience: Implications for chronic pain management // Neurosci Biobehav Rev, 2015; 55: 53–67. 6. Tzabazis A., et al. Oxytocin receptor: Expression in the trigeminal nociceptive system and potential role in the treatment of headache disorders // Cephalalgia, 2016; 36(10): 943–950. |